La malattia di Parkinson (PAD), la demenza a corpi di Lewy (DLB) e l’atrofia multisistemica (MSA) sono condizioni neurodegenerative definite dall’accumulo aberrante di una proteina chiamata alfa-sinucleina. Nella PAD, l’aggregazione dell’alfa-sinucleina avviene principalmente nei neuroni dopaminergici, mentre nella MSA l’aggregazione avviene principalmente negli oligodendrociti. Nativamente, l’alfa-sinucleina funziona come una proteina di trasporto delle vescicole e più recentemente si è scoperto che è coinvolta nella stabilità del corpo P e dell’mRNA. L’alfa-sinucleina è una proteina intrinsecamente disordinata, che ha reso impegnativa la determinazione della struttura atomica della sua forma solubile. In un cervello sano, l’alfa-sinucleina si trova nelle sinapsi come proteine distinte chiamate monomeri. Ma varie mutazioni del gene che codifica l’alfa-sinucleina possono far sì che la proteina si raggruppi e formi oligomeri più grandi e fibrille ancora più grandi.
L’aggregazione primaria e seminata dell’alfa-sinucleina è diventata un importante obiettivo terapeutico per le sinucleinopatie. Gli scienziati hanno identificato e mappato molte mutazioni del gene dell’alfa-sinucleina che portano a sinucleinopatie, e molti studi dimostrano che le mutazioni possono anche agire attraverso meccanismi distinti, portando alla stessa patologia. Questa proteina disordinata rende difficile determinarne la struttura atomica in forma solubile. È stato dimostrato che l’alfa-sinucleina solubile adotta una forma elicoidale quando si lega alle membrane cellulari, mentre la sua forma aggregata adotta la struttura cross-beta tipica di altre fibrille amiloidi. Negli ultimi due decenni, i ricercatori hanno collegato la morte di queste cellule alla presenza di una forma patologica di alfa-sinucleina. Tuttavia, non è ancora chiaro come l’alfa-sinucleina patologica causi la morte dei neuroni dopaminergici.
I ricercatori della Johns Hopkins University School of Medicine che hanno condotto lo studio affermano che i risultati offrono potenziali nuovi bersagli per il trattamento del morbo di Parkinson, che colpisce circa l’1% della popolazione americana di età superiore ai 60 anni e non ha cura. Per definirne il ruolo, il dottor Ted Dawson e i suoi colleghi hanno utilizzato l’etichettatura di prossimità abbinata alla spettrometria di massa per identificare le proteine che potrebbero interagire con l’alfa-sinucleina patologica sia in un topo che in un modello cellulare di laboratorio dei neuroni di Parkinson. Hanno identificato 100 proteine di questo tipo che si sovrapponevano tra questi due modelli. Quando i ricercatori hanno raggruppato le proteine per funzione, hanno scoperto che la maggior parte svolge un ruolo nell’elaborazione dell’acido ribonucleico (RNA) e nell’inizio della traduzione, processi chiave utilizzati dalle cellule per produrre nuove proteine.
Si sapeva già che molte proteine funzionano con mTOR, che ha un duplice ruolo sia nella regolazione della produzione proteica che nella scomposizione delle proteine. Esperimenti su topi geneticamente manipolati per sovraesprimere la forma patologica dell’alfa-sinucleina hanno dimostrato che essa effettivamente induce le cellule ad aumentare la sintesi proteica attivando mTOR. Questo processo è stato attivato quando l’alfa-sinucleina patologica si è legata a un’altra proteina, il complesso della sclerosi tuberosa 2 (TSC2), impedendole di connettersi con la sorella TSC1, che tiene sotto controllo mTOR. Trattare i topi geneticamente modificati con rapamicina, un inibitore di mTOR, non solo ha prevenuto un’eccessiva produzione di proteine nei topi con un Parkinson sperimentale, ma ha anche facilitato alcuni dei movimenti lenti e esitanti e la debole forza di presa che sono i tratti distintivi della malattia di Parkinson nelle persone.
Un lavoro simile di alcuni mesi fa ha confermato che è possibile rimuovere la sinucleina patologica inibendo proprio l’asse molecolare c-Akt/mTOR in modo farmacologico. Anche il lavoro appena pubblicato di Khan et al., ha mostrato che l’inibizione genetica e farmacologica di mTOR e della sintesi proteica ha risolto la perdita di neuroni della dopamina, i deficit comportamentali e la segnalazione biochimica aberrante nel modello murino con fibrilla preformata di α-sinucleina e nei modelli transgenici di Drosophila con patologia indotta da α-sinucleina. Non è ancora chiaro con precisione in che modo l’aumento della produzione di proteine potrebbe danneggiare i neuroni dopaminergici, le proteine potrebbero competere per i principali percorsi cellulari o proteine specifiche prodotte in eccesso potrebbero essere dannose per le cellule. Nel frattempo, il dottor Dawson e il suo team puntano a nuovi obiettivi per il trattamento del morbo di Parkinson.
I ricercatori potrebbero, ad esempio, sviluppare farmaci che agiscono come la rapamicina ma che mirano specificamente al cervello per salvare i neuroni dopaminergici, risparmiando ai pazienti inutili effetti collaterali. Oppure potrebbe essere possibile prendere di mira TSC2 per produrre un effetto simile.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblicazioni scientifiche
Murray KA et al. PNAS USA 2023; 120(7):e2217835120.
Khan MR et al. Sci Transl Med. 2023; 15(724):eadd0499.
Hallacli E, Kateyekin C et al. Cell 2022; 185:2035–2056.
Kumar ST et al. Sci Advances 2022; 8(17):abn0044.
Lashuel HA et al. Nat Rev Neurosci. 2013; 14:38-48.
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