L’interesse per le sostanze psichedeliche classiche o serotoninergiche è riemerso, dato il loro potenziale di indurre effetti terapeutici rapidi e prolungati. Le sostanze psichedeliche sono limitate dai loro effetti allucinogeni e possono causare confusione e ansia. Sebbene un recente studio preclinico abbia suggerito la possibilità di separare le sostanze psichedeliche dalle loro proprietà terapeutiche, non è chiaro quali vie di segnalazione e recettori mediano gli effetti psichedelici. Le sostanze psichedeliche serotoninergiche sono derivate di diversi scaffold chimici, tra cui lisergamidi, triptamine e fenetilamine, che attivano tutti il recettore 5-HT2AR della serotonina accoppiato a proteine G (GPCR). I ligandi GPCR stabilizzano alcune conformazioni del recettore, favorendo l’accoppiamento con le proteine trasduttrici cellulari. Pertanto, il bias dipendente dal ligando ha implicazioni per la farmacologia clinica e lo sviluppo di farmaci.
Gli attuali psichedelici attivano 5-HT2AR e trasducono il segnale interno con entrambe le proteine β-arrestin2 e Gq; tuttavia, il contributo di questi percorsi nella mediazione degli effetti psichedelici è incerto. Sebbene esistano agonisti non psichedelici del 5-HT2AR, non vi è alcuna spiegazione per la mancanza di azione psichedelica. In un nuovo studio, i ricercatori hanno sviluppato agonisti distorti da 5-HT2AR per svelare una spiegazione molecolare e meccanicistica per l’agonismo distorto da 5-HT2AR. Innanzitutto, hanno dimostrato che 5-HT2AR si accoppia fortemente con arrestina 2, Gq/11, sottotipi di proteine G e β-arrestina 1. Successivamente, gli psichedelici classici sono stati testati per i loro effetti sulla dissociazione di Gq e sul reclutamento di β-arrestina 2. Gli psichedelici hanno mostrato profili di attività dinamici e dipendenti dal tempo, che, in alcuni casi, hanno superato l’attività dell’agonista endogeno, la serotonina, in momenti più lunghi.
Gli effetti di tutti gli psichedelici testati sull’attività della β-arrestina e della Gq erano comparabili in punti temporali equivalenti, rispecchiando l’agonista endogeno. Inoltre, tutti gli psichedelici non avevano una preferenza per la β-arrestina 2 o Gq, indicando che non erano influenzati da nessuno dei due trasduttori. Successivamente, il team mirava a sviluppare agonisti distorti per interrogare le vie di segnalazione accoppiate a 5-HT2AR con potenziale psichedelico. Si sono concentrati sullo scaffold della fenetilammina e hanno selezionato il 25N come nucleo. I ricercatori hanno confermato che si trattava di un potente agonista 5-HT2 ad alta affinità con debole selettività per i recettori della serotonina 2A, 2B e 2C. La N-benzilazione del 25N ha generato 25N-NB, che ha sostanzialmente ridotto l’efficacia del 5-HT2AR, pur mantenendo la potente attività sul recettore 2C.
Inoltre, il team ha osservato che l’aumento della densità elettronica attorno alla posizione C5′ dell’anello aumentava l’affinità 5-HT2AR e la potenza dell’agonista. Ciò ha portato alla scoperta di vari agonisti 5-HT2AR ad alta affinità. Successivamente, hanno valutato gli effetti delle sostituzioni nella posizione N-benzile 2 sulla selettività 5-HT2AR. Il sostituente 2-iodo o 2-bromo più voluminoso sull’anello ha diminuito le attività 5-HT2BR e 5-HT2CR ma ha mantenuto la potente attività 5-HT2AR, aumentando la selettività. Il 25N-NBI è stato l’agonista 5-HT2AR più selettivo di questa serie e diversi test hanno confermato la sua elevata selettività. Inoltre, ha indotto una risposta di contrazione/distorsione tonica della testa (HTR) nei topi, confermando il suo potenziale psichedelico. Tuttavia, il 25N-NBI non aveva preferenza per l’attività Gq o β-arrestina 2.
Pertanto, il team si è concentrato sul 25N-NB-2-OH-3-Me, un analogo con la massima affinità per il 5-HT2AR. Questo composto ha mostrato una diminuzione selettiva dell’efficacia di Gq ma non dell’efficacia di β-arrestina 2, suggerendo che gli effetti sterici attorno alla posizione 3 sull’anello potrebbero influenzare l’agonismo distorto da 5-HT2AR. Inoltre, il team ha esplorato se gli anelli più grandi di N-bifenile (25N-NBPh) o N-naftile (25N-N1-Nap) potrebbero influenzare la segnalazione Gq. È interessante notare che sia 25N-NBPh che 25N-N1-Nap hanno sostanzialmente ridotto l’efficacia di Gq ma hanno preservato l’efficacia di β-arrestina 2. Questi analoghi avevano attività Gq e β-arrestina 2 sostanzialmente più deboli per i recettori di tipo 2B e 2C. Inoltre, i test di legame hanno indicato che questi composti avevano affinità deboli per altri recettori 5-HT e fuori bersaglio.
Ulteriori analisi hanno mostrato che era necessario un livello soglia di attivazione di Gq per gli effetti di tipo psichedelico e che la segnalazione 5-HT2AR-Gq era necessaria per l’HTR e il potenziale psichedelico. Questo è il motivo per cui altri farmaci serotoninergici come la lisuride, il 2-Bromo-LSD e il 6-MeO-DMT sono probabilmente non psichedelici a causa della debole efficacia diretta dal 5-HT2AR verso la proteina Gq. Infine, il team ha dimostrato che questi ultimi due composti inducono una potente internalizzazione del recettore dipendente dalla β-arrestina 2. Al contrario, la pimavanserina, un noto antagonista / agonista inverso 5-HT2AR, non è riuscita a indurre l’internalizzazione del recettore. Queste informazioni hanno implicazioni per la comprensione delle basi neurobiologiche degli effetti psichedelici e rivelano strategie per la progettazione di agonisti 5-HT2AR non psichedelici, che possono potenzialmente essere utilizzati come terapeutici.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Wallach J et al. Nat Commun. 2023 Dec 15; 14(1):8221.
Banushi B, Polito V. Biology (Basel). 2023; 12(11):1380.
Cameron LP, Tombari RJ et al. Nature. 2021; 589:474.
Romeo B et al. J Psychopharmacol. 2020; 34:1079-85.
Johnson MW et al. Pharmacy Ther. 2019; 197:83–102.