I microvilli nell’orletto a spazzola delle cellule epiteliali intestinali aumentano significativamente la loro superficie, fornendo più spazio per le proteine di membrana coinvolte nell’assorbimento dei nutrienti o nella difesa contro i patogeni. I microvilli compaiono precocemente nella differenziazione degli enterociti. Formano cluster iniziali che si fondono in strutture più grandi. La formazione dei microvilli richiede una forza di spinta fornita dalla polimerizzazione di un fascio centrale di actina che deforma la membrana cellulare. I singoli filamenti di actina nel fascio centrale sono collegati dalle proteine villina, espin, fimbrina ed EPS5. Inoltre, diverse proteine come ezrina, MYO1A e MYO6 collegano il nucleo di actina al doppio strato lipidico dei microvilli. Senza queste proteine, le estrusioni della membrana andrebbero al loro stato energetico più basso, portando alla fusione dei microvilli.
Poiché la causa delle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa non è ancora nota, il trattamento per i malati è attualmente mirato ad alleviare i sintomi, spesso dolorosi. La scoperta di un gruppo di ricerca della MedUni Vienna presso il Comprehensive Cancer Center, che la causa scatenante dell’IBD potrebbe trovarsi sulla superficie delle cellule epiteliali intestinali, fornisce un nuovo potenziale punto di partenza per lo sviluppo di misure terapeutiche. Nei loro esperimenti, il gruppo di ricerca è riuscito a dimostrare per la prima volta che alcuni cambiamenti nell’orletto a spazzola delle cellule epiteliali intestinali potrebbero essere associati allo sviluppo di IBD. L’orletto a spazzola è costituito da dense protuberanze (microvilli) sulla superficie delle cellule epiteliali intestinali, le cellule dello strato più esterno dell’intestino.
I microvilli sono collegati tra loro da un complesso proteico (complesso di adesione intermicrovillare = IMAC), responsabile della struttura organizzata dell’orletto a spazzola. Questo complesso di adesione a base di proto-caderina si trova sulle punte distali dei microvilli e media l’adesione tra sporgenze vicine per promuovere il loro imballaggio organizzato. La perdita della molecola di adesione CDHR5 provoca significativi difetti del bordo a spazzola villare. È noto da tempo che CDHR5 è presente in quantità ridotte nelle persone con IBD. la coda citoplasmatica di CDHR5 contribuisce al suo corretto targeting apicale e alle proprietà funzionali in modo isoforma-specifico. Lo screening della libreria ha identificato le proteine dell’impalcatura EBP50 ed E3KARP come partner di legame citoplasmatico per CDHR5.
Coerentemente con ciò, la perdita di EBP50 ha interrotto il corretto assemblaggio del bordo del pennello con cellule che mostravano livelli di IMAC apicale marcatamente ridotti. Per studiare le connessioni precedentemente sconosciute, il gruppo di ricerca ha creato per le proprie indagini un modello murino in cui mancava CDHR5. I difetti provocano gravi danni alla mucosa dopo l’esposizione all’agente DSS che induce la colite. Ciò aumenta la permeabilità dello strato di muco e porta i batteri a diretto contatto con l’orletto a spazzola disorganizzato dei topi con deficit di CDHR5. Ciò è correlato all’invasione batterica nello strato di cellule epiteliali che precede l’apoptosi e l’infiammazione epiteliale. La microscopia elettronica ha rivelato che i microvilli nell’orletto a spazzola di questi topi apparivano accorciati e completamente disorganizzati.
Tuttavia, questo da solo non ha portato allo sviluppo di un’infezione intestinale. L’IBD si è sviluppata solo dopo che lo strato protettivo di muco sopra le cellule epiteliali intestinali è stato reso permeabile durante l’esperimento. La proteina IMAC ridotta o mancante e il deficit organizzativo associato nell’orletto a spazzola in combinazione con la permeabilità dello strato di muco si sono rivelati possibili fattori scatenanti di malattie infiammatorie croniche intestinali. Di conseguenza, le sostanze attive che stimolano la produzione di proteine IMAC nelle cellule epiteliali intestinali potrebbero rappresentare un possibile punto di partenza per lo sviluppo di una terapia causale per le IBD. Il fatto che il cibo malsano e ricco di grassi sia associato allo sviluppo di IBD può essere spiegato anche dai risultati dello studio attuale.
È stato dimostrato che questo tipo di dieta rende più permeabile lo strato di muco nell’orletto a spazzola delle cellule epiteliali intestinali. Ciò potrebbe essere particolarmente critico per le persone che hanno una storia familiare di bassa produzione di CDHR5. Lo stesso DSS (sodio dodecil-solfato) è una molecola lipidica (un sapone anionico in natura chimica) che solubilizza i lipidi di membrana. E con questo meccanismo che fondamentalmente danneggia la mucosa intestinale ed induce infiammazione (colite). Anche la dieta ricca di grassi può avere lo stesso effetto, a causa dei trigliceridi e degli acidi grassi liberi che hanno natura analoga al DSS. Nel loro insieme, i risultati dimostrano che la reticolazione dei microvilli nell’orletto a spazzola delle cellule epiteliali dell’intestino protegge dalla colite.
È stato dimostrato che la dieta occidentale rende più permeabile lo strato di muco nell’orletto a spazzola delle cellule epiteliali intestinali. L’effetto protettivo sarebbe particolarmente importante per le persone che seguono una dieta occidentale a basso contenuto di fibre, poiché queste abitudini alimentari aumentano la permeabilità dello strato di muco del colon e consentono ai batteri di raggiungere l’orletto a spazzola. Di conseguenza, una bassa espressione epiteliale locale o familiare generale dei componenti IMAC combinata con il consumo di una dieta occidentale potrebbe essere un importante fattore di rischio per le IBD. Ciò potrebbe essere particolarmente critico per le persone che hanno una storia familiare di bassa produzione di CDHR5. La malattia può iniziare da chiazze di cellule epiteliali con ridotta espressione di CDHR5 e TMIGD1.
Questi rappresentano punti di ingresso per l’invasione batterica e l’attivazione delle cellule immunitarie. In questo caso, i farmaci che aumentano l’espressione dei componenti IMAC potrebbero essere utili per i pazienti con IBD poiché aumenterebbero il numero di legami incrociati dei microvilli e renderebbero l’orlo del pennello più rigido e impermeabile. Farmaci come mesalazina, i corticosteroidi ed il methotrexate hanno effetto immunodiretto, sono antinfiammatori ma non è riportato che possano condizionare l’espressione delle proteine dei microvilli. La mesalazina è riportata condizionare l’espressione di CHDR5 in colture cellulari, ma non ci sono prove in animali o pazienti umani. Resterebbe, comunque, il farmaco in uso più probabile da usare per regolare l’espressione di alcune proteine dei villi intestinali.
Al contrario si può fare molto sul lato preventivo. La ricerca di base ha dimostrato che esistono decine e decine tra geni e polimorfismi che possono condizionare la comparsa di malattia di Crohn, rettocolite ulcerosa e possibilmente anche colite microscopica e sue varianti. Da quel punto di vista è impossibile variare il terreno genetico e biologico. Ma lo stile di vita conta sicuramente: tipologia di alimentazione, abuso di alcolici, forte tabagismo e altri comportamenti voluttuari possono fungere da potenti molle di innesco. Al contrario, evitare gli abusi, seguire uno stile di vita fatto di alimenti freschi, variati nelle scelte, cotti in modo non spinto, scegliere periodicamente di consumare alimenti fermentati o probiotici che tengono in salute il microbiota intestinale, possono essere delle opzioni personali che hanno già odore di “medicina personalizzata”.
Perché una cosa è la consapevolezza di essere predisposti ad una malattia, un’altra è sapere e non fare nulla per evitarlo.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblicazioni scientifiche
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