Cos’è l’inflammasoma
Le risposte immunitarie innate proteggono gli esseri umani da sostanze irritanti ambientali, agenti patogeni e danni ai tessuti. Questo meccanismo di protezione è in parte associato all’innesco dell’infiammazione dopo il riconoscimento di una componente patogena estranea nell’organismo. La risposta infiammatoria è causata da grandi complessi proteici noti come inflammasomi. Nel 1985, Hanazawa e colleghi rivelarono che l’esposizione al lipopolisaccaride batterico (LPS) innesca la produzione di interleuchina-1 (IL-1) nei macrofagi peritoneali murini. Tuttavia, il termine inflammasoma è stato coniato solo nel 2002: il primo inflammasoma, NLRP1, è stato identificato nello stesso anno. Gli scienziati hanno scoperto le strutture delle molecole NLRP1, NLRP3, NLRC4 e AIM2. Nel caso del gene umano NLRP1, sono state trovate molteplici varianti di trascrizione con splicing alternativo che codificano fino a cinque isoforme distinte. Queste proteine possono avere polimorfismo a singolo nucleotide nel genoma che è stato associato a malattie specifiche. Ad esempio, rs11651270 (M1184V) è stato collegato alle manifestazioni dell’asma. Allo stesso modo, i geni umani NLRP3, NLRC4 e AIM2 contengono molte varianti di trascrizione con splicing alternativo.
Il ruolo degli inflammasomi nelle malattie
Diversi studi hanno stabilito una solida associazione tra inflammasomi e varie malattie autoimmuni e autoinfiammatorie, come disordini metabolici, malattie cardiovascolari e neurodegenerative. Diverse malattie cardiovascolari si sviluppano a causa della flogosi e dell’attività aberrante dell’inflammasoma. Nel caso dell’aterosclerosi, l’attivazione dell’inflammasoma provoca un’elevata produzione di IL-18 che contribuisce alla patologia della malattia. L’aumento dei livelli di lipoproteine a bassa densità (LDL) e di acidi grassi liberi (FFA) nel sangue innesca la produzione di pro-IL-1β. Il CD36 innesca la cristallizzazione del colesterolo e l’internalizzazione delle LDL ossidate, che attiva l’inflammasoma NLRP3 tramite compromissione fago-lisosomiale. Questo studio implica che colesterolo LDL e FFA agiscono come segnali di attivazione dell’inflammasoma.
Molti esperimenti su animali in vivo hanno indicato una sovraregolazione cardiaca di NLRP3 indotta dall’ipertensione. Questi esperimenti hanno osservato che la costrizione aortica trasversale migliora l’attività di NLRP3 e caspasi-1 nei cardiomiociti. Pertanto, il sito di attivazione originale di NLRP3 potrebbe essere i cardiomiociti. Oltre all’ipertensione, gli inflammasomi regolano anche la propagazione del tromboembolismo venoso (TEV) in assenza di agenti infettivi (infiammazione sterile). NLRP3 è espresso nella microglia, nei neuroni, negli astrociti e negli oligodendrociti. Questo inflammasoma è stato associato a diverse condizioni tra cui la sclerosi multipla (SM), il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Recentemente, l’attivazione dell’inflammasoma è stata correlata con un aumento del rischio di deficit cognitivi nei pazienti con demenza senile.
Gli studi hanno dimostrato che le proteine funzionali NLRP3 sono associate alla neuroinfiammazione delle malattie neurodegenerative. Tuttavia, l’esatto meccanismo d’azione non è ancora chiaro, sebbene possa implicare un licenziamento cellulare attraverso un tipo di morte cellulare chiamata piroptosi. È importante capire se diversi inflammasomi agiscono in sinergia o indipendentemente per l’attivazione della malattia. La patogenesi di numerosi disturbi respiratori, tra cui la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), l’asma, la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e l’infezione polmonare, sono associati agli inflammasomi. Ad esempio, nei pazienti asmatici è stata riscontrata un’espressione sovraregolata dei geni NLRP3 e IL-1β. Oltre alle malattie sopra menzionate, diversi inflammasomi sono risultati associati alla manifestazione di disturbi digestivi, urogenitali e del sistema sanguigno e linfatico.
Terapia mirata all’inflammosoma: la natura aiuta sempre
Sono stati identificati molti inflammasomi collegati a varie malattie. Pertanto, le vie di segnalazione dell’inflammasoma potrebbero essere utilizzate come potenziali bersagli terapeutici per lo sviluppo di nuovi trattamenti. Allo stato attuale, diversi farmaci che prendono di mira i percorsi correlati all’inflammasoma hanno ricevuto l’approvazione per l’uso commerciale. Tuttavia, quasi nessuno di essi prende di mira direttamente gli inflammasomi. Recentemente, gli scienziati si sono concentrati sullo sviluppo di inibitori delle proteine sensori dell’inflammasoma per scopi terapeutici. È stato scoperto che Tranilast, un farmaco usato per trattare le allergie, previene l’assemblaggio di NLRP3 tramite il legame diretto al dominio NACHT. Altri inibitori disponibili degli inflammasomi sono stati studiati per anni in contesti clinici per chiarire il ruolo dell’inflammasoma nella biologia di malattie come la BPCO e l’infiammazione sterile indotta cristalli di colesterolo o di fosfato di calcio (calcificazioni patologiche).
È stato riferito da tempo che diversi composti bioattivi estratti da piante medicinali possono inibire l’inflammasoma NLRP3 o AIM2. Ad esempio, il costunolide è un sesquiterpene bioattivo estratto dalla Saussurea lappa, un’erba medicinale, che può legarsi al residuo C598 nel dominio NACHT di NLRP3. Attività simile dovrebbero avere il partenolide dal Tanacetum parthenium e la matricirina dalla camomilla (Matricaria recutita) e la cinaropicrina dal carciofo comune (Cynara scolymus). Il 6-shogaolo presente nello zenzero (Zingiber officinalis) interferisce con l’attivazione di NF-kB a valle di TLR4; e azione simile hanno la luteolina (abbondante in sedano, olive, cipolla, rosmarino, salvia, menta, limoni), la naringenina-calcone (presente nella buccia dei pomodori e degli agrumi) e l’iso-liquiritigenina, un calcone abbondante nella liquirizia. La curcumina presente nella curcuma (spezia antinfiammatoria e chemiopreventiva) ha un effetto ancora più marcato.
Il celastrolo, un triterpenoide isolato dalle radici del Tripterygium wilfordii, mostra un promettente effetto antinfiammatorio. La Chinese National Medical Products Administration ha approvato l’uso delle compresse di Tripterygium wilfordii per il trattamento dell’artrite reumatoide, poiché inibisce il rilascio di IL-1β nell’attivazione di NLRP3 indotta da ATP e LPS. Si ritiene che l’estere feniletilico dell’acido caffeico (CAPE), naturalmente presente nella propoli delle api, sia efficace nel trattamento della gotta acuta. CAPE è una piccola molecola che mostra attività inibitoria NLRP3 a concentrazione di 10 μM. Il CAPE esercita la sua attività inibitoria attraverso il legame diretto alla proteina ASC. Il beta-carotene è una proforma di vitamina A presente nella maggior parte della frutta e della verdura. Nel 2020, si è scoperto che può inibire selettivamente NLRP3 attraverso il suo legame diretto al dominio pirinico. Da notare che la sua somministrazione orale si è rivelata benefica nel trattamento dell’artrite gottosa nei topi.
Infine, gli acidi grassi omega-3 derivati dal pesce o da certe verdure o semi rallentano anche l’attivazione di NF-kB, antagonizzando gli acidi grassi saturi come ligandi TLR2. Considerando il ruolo degli inflammasomi in molteplici malattie, è necessario esplorare anche le opportunità naturali per sviluppare in futuro strategie di trattamento più innovative.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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