I ricercatori dell’UCLA Health hanno scoperto un gruppo di cellule di supporto specializzate nel cervello in grado di regolare i comportamenti associati ai disturbi neuropsichiatrici umani. Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature, si è concentrato su un gruppo di cellule conosciute come astrociti e che forniscono una struttura di supporto per le reti di comunicazione neurale. Sebbene sia noto da tempo che i neuroni hanno il controllo primario del comportamento, lo studio ha scoperto che un gruppo distinto di astrociti situati in profondità nella regione centrale del cervello, nota come striato centrale, può anche regolare le comunicazioni tra i neuroni. Nel dettaglio, anomalie di questa proteina in queste cellule possono portare a cambiamenti comportamentali ripetitivi in vivo. A differenza di altri astrociti, questo gruppo di astrociti esprime il gene Crym, che codifica per la proteina nota come μ-cristallina.
Nel 2015, gli scienziati hanno scoperto che ha attività enzimatica: si è scoperto che la proteina cristallizzata di topo complessata con NADPH ha il piruvato legato nel suo sito attivo, lega gli α-chetoacidi, come il piruvato, in soluzione e catalizza la formazione di N-alchil-amminoacidi da alchilammine e α-chetoacidi (tramite riduzione degli intermedi imminici), ma a concentrazioni di questi composti che non si prevede siano riscontrate in vivo. Pertanto, gli scienziati hanno concluso che Crym è un’immina-reduttasi. Nello stesso anno, fu scoperto anche come questa proteina poteva legare anche gli ormoni tiroidei e subito la loro regolazione. Questa duplice funzionalità implica un ruolo per gli ormoni tiroidei nella regolazione della proteina e anche un ruolo reciproco nella biodisponibilità dell’ormone tiroideo. La preferenza del substrato ha rivelato che i migliori substrati sono Δ(1)-pirrolina-2-carbossilato (Pyr2C) e Δ(1)-piperideina-2-carbossilato (P2C).
Pertanto, la chetimina reduttasi è un enzima chiave nella via del pipecolato, che è la principale via di degradazione della lisina nel cervello. L’ablazione del gene Crym nei modelli murini determina l’ipertrofia delle fibre muscolari a contrazione rapida e un aumento della massa grassa dei topi alimentati con una dieta ricca di grassi. La sovraespressione di Crym nei topi provoca uno spostamento nell’utilizzo dell’energia dalla glicolisi verso un aumento del catabolismo dei grassi tramite β-ossidazione, con cambiamenti proporzionati delle trascrizioni e delle proteine metabolicamente coinvolte. Questa proteina è stata associata a diverse malattie umane, compresi i disturbi neuropsichiatrici, ma la sua influenza sulla funzione cerebrale è rimasta in gran parte sconosciuta. Crym è altamente specifica per determinate regioni e tipi di cellule del cervello.
Kim et al. (1992) sono stati i primi a misurare la μ-cristallina nel cervello umano nel 1992. Arlotta et al. hanno identificato l’espressione di μ-cristallina in alcuni motoneuroni corticospinali e neuroni dello strato 5 della corteccia cerebrale. Fink et al. hanno mostrato che l’espressione della μ-cristallina nella corteccia è limitata ai motoneuroni corticospinali che proiettano spinalmente e non ai neuroni dello strato 5 che inviano proiezioni intracorticali o corticofugali. Hanno anche documentato la μ-cristallina nei funicoli dorsali, laterali e ventrali del midollo spinale cervicale e lombare e nella materia grigia spinale dei topi. L’mRNA CRYM nell’uomo è espresso nella maggior parte delle aree del cervello, ma non nella substantia nigra o nel midollo spinale. A livello dell’mRNA il nucleo accumbens è quello con l’espressione maggiore.
Il ruolo della μ-cristallina nelle patologie umane
Malattia di Huntington
L’aumento della presenza e della funzione della μ-cristallina nel cervello può avere implicazioni per la malattia. L’espressione del gene CRYM è significativamente ridotta nel nucleo caudato umano e nel cervelletto negli individui con malattia di Huntington. Crym mostra anche una ridotta espressione nel cervello dei topi R6/2, BACHD e Knock-In 140 CAG, modelli murini della malattia di Huntington, e può svolgere un ruolo neuroprotettivo nei neuroni spinosi striatali medi in questa malattia.
Sclerosi laterale amiotrofica
La μ-cristallina è stata anche associata alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA). In un modello murino di SLA familiare, SOD1 L126delTT, Crym mostra un aumento di espressione di circa 26 volte nel midollo spinale dai topi pre-sintomatici a quelli post-sintomatici. Due mutazioni, R169C e H16P, nel CRYM sono state associate a SLA sporadica; una mutazione ricorrente è stata identificata anche in un pool misto di pazienti con SLA familiare e sporadica (Pensato et al. 2020). Il gene CRYM umano si trova a circa 2,7Mb di distanza da un locus di 37,8Mb con collegamento genetico alla SLA familiare. La μ-cristallina diminuisce progressivamente nell’espressione nei tratti piramidali nei pazienti con SLA, secondo un modello di espressione a mosaico e portando alla sua totale assenza nelle regioni distali del tratto piramidale. Alcuni Autori suggeriscono che questo modello di espressione possa riflettere il fenomeno del “dying back”, in cui la neurodegenerazione progressiva inizia con i tessuti e gli assoni più distali. Inoltre, miR-155 e miR-142, che si prevede siano regolatori della CRYM, sono aumentati nel midollo spinale di individui con SLA sporadica.
Schizofrenia
Tuttavia, la CRYM non è implicata in modo ampio in molti disturbi neurologici. Ad esempio, non è stata osservata alcuna associazione tra disturbo depressivo maggiore o disturbo bipolare. Gli individui con schizofrenia mostrano una diminuzione del CRYM nell’area di Brodmann (BA) 9 della corteccia prefrontale dorsale (PFC), così come BA 46 della corteccia prefrontale a livello di mRNA e proteine. Alcuni Autori hanno riportato la diminuita espressione di μ-cristallina nel talamo mediodorsale del cervello in soggetti affetti da schizofrenia nonché una correlazione negativa tra i livelli di μ-cristallina e la durata della malattia. Al contrario, Hakak et al. (2001) hanno riportato un aumento dei livelli di CRYM nella corteccia prefrontale e nel corpo calloso di questi individui.
CRYM come potenziale terapeutico per i disturbi psichiatrici
La μ-cristallina sembra svolgere un ruolo importante nel cervello, anche se ancora poco chiaro. È stato dimostrato che la sovra-espressione di Crym nell’amigdala mediale di topi adulti può ricapitolare gli effetti trascrizionali e comportamentali dell’isolamento sociale dell’adolescente. Sorprendentemente, l’isolamento sociale dei topi adulti non provoca questi stessi cambiamenti, suggerendo che la sovra-espressione di Crym nell’amigdala può riportare il cervello a uno stato più plastico associato all’adolescenza. Ciò solleva l’eventuale possibilità, sebbene tecnicamente ancora irrealizzabile, che la sovra-espressione di CRYM nell’amigdala mediale umana possa essere utilizzata per riprogrammare gli individui per diventare più resilienti ad alcuni disturbi psichiatrici. Nello studio ultimo condotto dall’UCLA Health, i ricercatori hanno ridotto geneticamente l’espressione del gene in questo gruppo di astrociti nei topi in laboratorio.
Studiando il comportamento degli animali, i ricercatori hanno scoperto che presentavano aumenti significativi di modelli comportamentali ripetitivi, o di attività che servono a poco o che rendevano difficile per i topi la transizione verso altre attività. Questo comportamento, noto come perseverazione, è associato a disturbi neurologici e psichiatrici tra cui l’autismo, il disturbo ossessivo-compulsivo, la malattia di Huntington e la sindrome di Tourette. Lo studio ha scoperto che gli astrociti Crym-positivi nello striato centrale regolano la comunicazione dei neurotrasmettitori nelle sinapsi dalla corteccia al centro del cervello all’interno dello striato. I ricercatori affermano che i risultati potrebbero essere punti di partenza per lo sviluppo di potenziali terapie per alleviare la perseveranza in diversi disturbi. Sono in corso ulteriori ricerche per comprendere le interazioni e le cascate di segnalazione regolate dalla μ-cristallina.
Come detto sopra, questa proteina ha un’attività enzimatica intrinseca: è una reduttasi di certi legami chimici in substrati specifici. I migliori substrati sono risultati degli intermedi che derivano dal metabolismo dell’aminoacido lisina nel cervello. La lisina è stata sempre associata alla struttura biologica: è molto rappresentata nelle proteine muscolari, del collagene (che è presente in ogni tessuto vivente), alla robustezza dei vasi sanguigni poiché vi sono prove che la carenza cronica di questo aminoacido può predisporre alla comparsa di aneurismi arteriosi. Ma non ci sono molte indagini sul come il destino metabolico della lisina cerebrale si congiunga a quello dei neurotrasmettitori. Un punto comune potrebbe essere rappresentato proprio dagli intermedi suddetti, la cui conversione enzimatica li farebbe entrare nella formazione di acido glutammico e glutammina, due tra i substrati più amati dalle cellule cerebrali.
Il primo può fungere da diretto regolatore dei recettori glutamatergici, mentre la seconda entra nei destini metabolici maggiori del neurone (sintesi proteica, del glutatione, delle basi nucleotidiche, conversione in intermedi glicolitici ed altro ancora). Un’ulteriore prova che questa proteina ha importanza nel comportamento umano viene dal un lavoro del 2022 (Walker et al.), che ha evidenziato che essa è implicata nella comparsa di effetti sociali nei topi abituati a ricercare sostanze da abuso come la cocaina. Con una differenza di genere: il fenomeno compare nei topi maschi ma non in quelli femmina. Come questa neurochimica si sviluppi non è noto; il fatto che compaia nel maschio fa pensare immediatamente al coinvolgimento degli ormoni sessuali maschili ma non quelli femminili. Oppure è una questione di regioni cerebrali: fra le regioni del cervello in cui è presente, la Crym è presente nell’amidgala.
L’amigdala mediale è una probabile regione candidata per la modulazione dell’influenza sociale sulla ricompensa per la droga, perché regola la ricompensa sociale, si sviluppa durante l’adolescenza ed è sensibile allo stress sociale. L’adolescenza è associata allo sviluppo della ricompensa sociale ed è eccezionalmente sensibile alle interruzioni dei comportamenti associati alla ricompensa da parte delle esperienze sociali. L’isolamento sociale durante l’adolescenza altera i comportamenti legati all’ansia e alla ricompensa nei maschi adulti, ma non molto nelle femmine, e svariati disturbi neuropsichiatrici (es. autismo, schizofrenia, ecc.) hanno una forte componente di isolamento sociale intrinseco o estrinseco. È possibile che la μ-cristallina dialoghi a livello molecolare con alcuni segnali intracellulari associati al testosterone, ma non con gli estrogeni femminili. Ma c’è anche una relazione (come spiegato sopra) fra μ-cristallina e ormoni tiroidei.
Il funzionamento anormale della tiroide è noto influenzare l’umore: anche una lieve disfunzione tiroidea è stata associata a cambiamenti dell’umore e della cognitività. L’integrazione terapeutica di ormoni tiroidei può avere un ruolo nel trattamento di alcuni disturbi dell’umore, in particolare del disturbo bipolare a ciclo rapido. Fra l’altro, le donne sono più vulnerabili alla disfunzione tiroidea rispetto agli uomini e rispondono meglio anche all’aumento della tiroide. Questo potrebbe essere vero nel caso del disturbo bipolare, che non è apparentemente visto associarsi ad anomalie della μ-cristallina. L’associazione μ-cristallina-disturbo bipolare potrebbe valere, invece, per le donne ma non per gli uomini e correlarsi specificamente con la biologia/biochimica degli ormoni tiroidei nel cervello. Al contrario, l’attività enzimatica della proteina ed il suo intervento nel metabolismo amminoacidico potrebbero essere prevalenti nel cervello maschile.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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