Una nuova ricerca ha scoperto che problemi con i livelli di ferro nel sangue e la capacità del corpo di regolare questo importante nutriente a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2 potrebbero essere un fattore chiave per la comparsa del long-COVID. La scoperta non solo indica possibili modi per prevenire o curare la condizione, ma potrebbe aiutare a spiegare perché sintomi simili a quelli del COVID lungo sono comunemente osservati anche in una serie di condizioni post-virali e infiammazioni croniche. Sebbene le stime siano molto variabili, ben 3 persone su 10 infette da coronavirus potrebbero sviluppare un COVID a lungo termine, con sintomi tra cui affaticamento, mancanza di respiro, dolori muscolari e problemi di memoria e concentrazione (“nebbia cerebrale”). Secondo l’Office of National Statistics, a marzo 2023, circa 1,9 milioni di persone nel solo Regno Unito soffrivano di COVID lungo autodichiarato.
Poco dopo l’inizio della pandemia di COVID-19, i ricercatori dell’Università di Cambridge hanno iniziato a reclutare persone che erano risultate positive al virus nella coorte COVID-19 del BioResource del National Institute for Health and Care Research (NIHR). Questi includevano personale sanitario asintomatico identificato tramite screening di routine fino ai pazienti ricoverati presso l’NHS Foundation Trust degli ospedali universitari di Cambridge, alcuni alla sua unità di terapia intensiva. Nel corso di un anno, i partecipanti hanno fornito campioni di sangue, consentendo ai ricercatori di monitorare i cambiamenti nel sangue post- infezione. Quando è diventato chiaro che un numero significativo di pazienti avrebbe continuato ad avere sintomi persistenti – COVID a lungo – i ricercatori sono stati in grado di risalire a questi campioni per vedere se eventuali cambiamenti nel sangue erano correlati alla loro condizione successiva.
Nella loro indagine i ricercatori del Cambridge Institute of Therapeutic Immunology and Infectious Disease, insieme ai colleghi di Oxford, hanno analizzato campioni di sangue di 214 individui. Circa il 45% degli intervistati sulla loro guarigione hanno riportato sintomi di COVID lungo nei 3-10 mesi successivi. Il team ha scoperto che l’infiammazione in corso e i bassi livelli di ferro nel sangue, che contribuiscono all’anemia, potrebbero essere osservati già due settimane dopo il COVID in quegli individui che hanno riportato un lungo COVID lungo molti mesi dopo. Una precoce disregolazione del ferro è stata rilevabile nel gruppo con COVID lungo indipendentemente dall’età, dal sesso o dalla gravità iniziale del COVID, suggerendo un possibile impatto sul recupero anche in coloro che erano a basso rischio di COVID grave o che non necessitavano di ricovero ospedaliero o di ossigenoterapia quando erano malati.
È interessante notare che, sebbene la disregolazione del ferro sia stata più profonda durante e dopo il COVID-19 grave, coloro che hanno sviluppato un COVID lungo dopo un decorso più lieve di una forma acuta hanno mostrato modelli simili nel sangue. L’associazione più pronunciata con il COVID lungo è stata la rapidità con cui l’infiammazione, i livelli di ferro e la regolazione sono tornati alla normalità dopo l’infezione, anche se i sintomi tendevano a continuare molto tempo dopo il recupero dei livelli di ferro. I risultati possono aiutare a spiegare perché sintomi come affaticamento e intolleranza all’esercizio sono comuni nel COVID lungo, così come in molte altre sindromi post-virali con sintomi duraturi. I ricercatori affermano che lo studio indica potenziali modi per prevenire o ridurre l’impatto del COVID lungo correggendo la disregolazione del ferro all’inizio del COVID-19 per prevenire esiti avversi sulla salute a lungo termine.
Un approccio potrebbe essere quello di controllare l’infiammazione estrema il prima possibile, prima che abbia un impatto sulla regolazione del ferro. Quando l’infiammazione corporea comincia, il fegato inizia la produzione di proteine di risposta, come la proteina C-reattiva (PCR), il fibrinogeno, il plasminogeno, l’aptoglobina ed altre ancora. Fra queste vi è anche la hepcidina, scoperta più di due decenni fa, un piccolo ormone peptidico secreto principalmente dagli epatociti, che ha dimostrato di essere il principale regolatore dell’omeostasi del ferro. Essa modula l’assorbimento del ferro nella dieta, il riciclaggio del ferro da parte dei macrofagi e il suo rilascio dalle riserve epatiche. L’hepcidina è un regolatore negativo dei flussi di ferro con un’elevata concentrazione di hepcidina che tipicamente determina il blocco dell’assorbimento del ferro e il sequestro del ferro cellulare.
L’hepcidina sottoregola il rilascio di ferro nel plasma legandosi e sottoregolando la ferroportina-1 funzionalmente, l’unico esportatore di ferro intracellulare. Eppure, la hepcidina è in grado di regolare l’esportazione del ferro indipendentemente dall’endocitosi e dalla degradazione della ferroportina, ed è quindi rapidamente inducibile e reversibile. Negli enterociti, ciò impedisce la trasmissione del ferro nel sistema portale epatico, riducendo così l’assorbimento del ferro attraverso la dieta. È possibile che un problema col ferro indotto dal COVID dipenda da meccanismi del genere. Nel COVID (e specialmente nel COVID lungo), buona parte dell’infiammazione è indotta dall’interleuchina-6 (IL-6), che è la stessa citochina che induce maggiormente le proteine di fase acuta citate prima. La hepcidina può essere sottoregolata dalla vitamina D a livello trascrizionale; questo potrebbe implicarne l’uso come correttore nel COVID lungo.
Un altro approccio potrebbe comportare l’integrazione di ferro; tuttavia, come hanno sottolineato gli esperti, ciò potrebbe non essere semplice. E poi, se lo stimolo infiammatorio di interferenza col suo assorbimento persiste, il problema non viene risolto alla radice. Sarebbe molto più logico “estinguere” per prima la componente infiammatoria che tiene in vita il problema. La ricerca supporta anche risultati “accidentali” di altri studi, incluso lo studio IRONMAN, che stava esaminando se gli integratori di ferro apportassero benefici ai pazienti con insufficienza cardiaca. Lo studio è stato interrotto a causa della pandemia, ma i risultati preliminari suggeriscono che i partecipanti allo studio avevano meno probabilità di sviluppare gravi effetti avversi da COVID. Effetti simili sono stati osservati tra le persone che vivono con la β-talassemia, una malattia del sangue che può causare un accumulo eccessivo di ferro nel sangue e poi nei tessuti.
Le prove conclusive che la carenza di ferro sia responsabile quantomeno della persistenza del quadro prolungato di post-COVID ci sono, sebbene non definitive. Ma la carenza di ferro non compromette solamente la produzione di emoglobina nei globuli rossi, causando affaticamento riflesso per il minore apporto di ossigeno ai muscoli. Causa un minore apporto di ossigeno anche al cervello, il che può contribuire agli effetti di affaticamento mentale, carenza di concentrazione e difficoltà mnemoniche. Il ferro è presente anche in alcune proteine muscolari accessorie come la mioglobina; senza contare che il ferro serve al funzionamento di alcuni componenti proteici della respirazione cellulare, a sede nei mitocondri cellulari. Molto recentemente, un altro gruppo di ricerca ha portato prove che effettivamente nei pazienti con post-COVID esiste una generale sofferenza di questi organelli produttori di energia.
Insieme a questa ridotta disponibilità di ferro per l’eritropoiesi e la sofferenza mitocondriale, citochine prodotte durante e dopo l’infezione virale (IFN-γ, TNF-α e IL-1) inibiscono direttamente la produzione di eritropoietina nel rene, compromettendo la proliferazione e la maturazione delle cellule progenitrici midollari a globuli rossi. Tutto questo sarebbe responsabile del quadro anemico “misto” riscontrato dai ricercatori nelle loro indagini. Considerata che la radice del problema non è la carenza di ferro, ma l’infiammazione che impedisce al ferro di essere assorbito, è molto più razionale operare primariamente in senso antinfiammatorio (es. vitamina D come suggerito prima, cortisonici o FANS a basso dosaggio). Anche il suggerimento di usare altri antinfiammatori naturali come la luteolina e la palmitoil-etanolamina (PEA), come riportato in precedenza per trattare la “nebbia cerebrale” (brain fog) post-COVID, ha il suo razionale.
Questo giustificherebbe i risultati di questa ultima indagine, che ha riportato come il tentativo di correzione dello stato “marziale” non ha prodotto risultati favorevoli nei tempi medi, prolungandosi troppo e non attenuando i sintomi del COVID lungo in modo congruo.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Hanson AL et al. Nature Immunol. 2024 Mar; 25(3):471.
Ginzbuerg Y, An X et al. Elife 2023 Aug 14; 12:e90189.
Marques O et al. Blood. 2022 Nov; 140(19):2011-2023.
Bellmann-Weiler R et al. J Clin Med. 2020; 9(8):2429.
Rishi G et al. Bioscience Reports. 2015; 35(3):e00192.
Baccetta J et al. J Amer Soc Nephrol. 2014; 25(3):564.