Il nostro sistema immunitario è straordinariamente potente. Assembla rapidamente squadre di cellule per eliminare le minacce all’interno dei nostri corpi. Ma a volte colpisce il bersaglio sbagliato. Le malattie autoimmuni come il lupus sistemico e la sclerosi multipla derivano da cellule immunitarie che attaccano per errore tessuti e organi sani. Per queste condizioni sono assolutamente necessari nuovi trattamenti e obiettivi terapeutici. Ora, il professor Christopher Vakoc del Cold Spring Harbor Laboratory potrebbe essersi imbattuto in un nuovo obiettivo terapeutico, nascosto in bella vista. Vakoc e il suo team hanno scoperto che IκB-zeta, una proteina ben studiata nel campo dell’immunologia e dell’oncologia, contiene una sequenza trascurata, che le consente di attivare proteine chiave nelle cellule immunitarie. Sebbene la sequenza (il peptide OCA o motivo ottamerico) sia minuscola, prenderla di mira potrebbe avere effetti significativi nel ristabilire le cellule immunitarie andate in tilt.
Per anni, IκB-zeta era noto per un ruolo importante ovvero il controllo di fattore di trascrizione NF-kB, cruciale per innescare una risposta immunitaria. Ad esempio, è stato identificato come un regolatore chiave richiesto affinché TNF-alfa e IL-17A inducano l’espressione di IL-36 nei cheratinociti della psoriasi, insieme alla proteina chinasi dello stress p38 e alle vie di segnalazione ERK1/2. IkB-zeta è anche un induttore del gene Lcn2 (lipocalina-2), che è regolato nella sepsi. L’elevata espressione di IkB-zeta nei tessuti probabilmente contribuisce all’elevata espressione di Lcn2 nella sepsi. Poiché IkB-zeta è anche in grado di promuovere o reprimere altri geni infiammatori, potrebbe esercitare un ruolo centrale nella sepsi. Sembra che sia coinvolto nell’induzione della differenziazione delle cellule T helper 17 (Th17) in seguito al riconoscimento da parte del recettore dell’antigene delle cellule T (TCR).
Viene reclutato nei promotore genico dell’IL-6 attivandolo ma diminuisce la produzione di TNF-alfa in risposta all’endotossina batterica (LPS), il primo induttore della sepsi come detto sopra. Ma si scopre che IκB-zeta ha una doppia funzione: attiva anche un’altra importante famiglia di proteine nucleari immunitarie chiamate POU. E lo fa attraverso il peptide con motivo ottamero OCA. L’attivazione di entrambe le reazioni immunitarie può garantire la risposta più rapida ai pericoli invasori. Perché l’evoluzione ha assegnato a IκB-zeta questo compito “doppia faccia”? Vakoc sospetta che abbia qualcosa a che fare con l’enorme numero di compiti svolti dal sistema immunitario. Sebbene le cellule immunitarie attivino molte delle stesse proteine, ciascuna cellula ha anche i propri compiti. La dualità di IκB-zeta potrebbe fornire ai difensori del nostro corpo la versatilità necessaria per passare rapidamente da un ruolo all’altro.
Oppure questo è il ruolo che IkB-zeta ha nell’organismo da adulto, mentre a livello embrionale potrebbe essere un altro. Le proteine POU, infatti, sono conivolte in alcuni aspetti dell’embriogenesi: il membro Oct-6, per esempio, serve alla determinazione delle cellule di Schwann nella mielina. Il fattore di trascrizione POU1F1, invece, serve a specificare le cellule che comporranno l’ipofisi; mentre Oct-4 servirà ai processi di auto-rinnovamento di alcune tipologie di cellule staminali. Gli scienziati ritengono che il peptide OCA consenta a diversi tipi di cellule immunitarie di rispondere rapidamente, con i geni giusti al momento e nel luogo giusti. Questa scoperta potrebbe costituire la base per future immunoterapie contro le malattie autoimmuni. Fondamentalmente si tratta di personalizzare la risposta immunitaria per le diverse cellule del corpo. Poiché il peptide OCA è ben definito e presente in molte cellule immunitarie, potrebbe costituire un bersaglio farmacologico primario.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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