Il cancro al polmone è la principale causa di morte correlata al cancro in tutto il mondo. Una migliore comprensione delle mutazioni determinanti del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ha portato a trattamenti più orientati ai biomarcatori per i pazienti in stadio avanzato. Il numero crescente di farmaci mirati a queste mutazioni driver offre maggiori opportunità di migliorare il beneficio in termini di sopravvivenza del paziente. Ad oggi, i NSCLC, in particolare quelli con istologia non squamosa, sono raccomandati per testare le mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), riarrangiamenti genici della chinasi del linfoma anaplastico (ALK), riarrangiamenti del recettore ROS tirosina chinasi 1 (ROS-1), mutazioni del proto-oncogene B-Raf (BRAF) e del recettore tirosina chinasi RET, amplificazione del proto-oncogene c-Met (MET) fusioni geniche del recettore neurotrofico NTRK e test immunoistochimici per l’espressione del ligando del recettore immunitario PD-L1.
Le mutazioni attivanti l’EGFR sono le mutazioni driver più comuni nel NSCLC. Le terapie mirate includono inibitori del fattore di crescita epidermico di prima generazione (EGFR-TKI), erlotinib, gefitinib e icotinib; inibitore della famiglia dei recettori panumani della crescita epidermica (HER) di seconda generazione, afatinib e dacotinib; e EGFR-TKI di terza generazione, osimertinib, che inibisce sia le mutazioni sensibili all’EGFR che la mutazione resistente EGFR T790M. Gli inibitori ALK includono crizotinib di prima generazione; seconda generazione, ceritinib, alectinib e brigatinib; e di terza generazione, lorlatinib, con una capacità crescente di inibizione di ALK generazione dopo generazione. La resistenza causata dalle mutazioni secondarie di ALK può essere superata dagli ALK-TKI di prossima generazione. Inoltre, alectinib, brigatinib e lorlatinib sono tutti raccomandati come scelta terapeutica di prima linea per il NSCLC riarrangiato con ALK, perché inducono sopravvivenza superiore rispetto al crizontinb.
Anche crizotinib, ceritinib, brigatinib e lorlatinib possono inibire il recettore ROS-1. Dabrafenib, un inibitore di BRAF, combinato con un inibitore di MEK, trametinib, è ora il trattamento raccomandato per il NSCLC con mutazione BRAF V600E, grazie a risultati migliori rispetto alla monoterapia con vemurafenib o dabrafenib. I farmaci mirati alle aberrazioni MET con diverse modalità di legame includevano il tipo Ia, crizotinib; tipo Ib, tepotinib, capmatinib e savolitinib; e tipo II, cabozantinib. Entrectinib e larotrectinib rappresentano l’attuale trattamento standard per il NSCLC positivo alla fusione NTRK. Le mutazioni dell’omologo virale dell’oncogene del sarcoma di ratto di Kirsten (KRAS) si verificano nel 20-30% circa dei pazienti con NSCLC. Recentemente, diverse piccole molecole tra cui sotorasib (AMG510) e adagrasib (MRTX-849) sono state sviluppate per colpire specificamente KRAS G12C.
Sebbene i farmaci mirati alle mutazioni driver oncogeniche abbiano migliorato la sopravvivenza in modo significativo, ma le loro risposte a lungo termine siano ancora rare per la maggior parte dei pazienti, l’emergere di una resistenza farmacologica acquisita è inevitabile. Pertanto, l’esplorazione e la comprensione del meccanismo di resistenza della terapia target sono importanti per migliorare i risultati clinici e, in definitiva, aumentare il tasso di trattamento del NSCLC. Nel frattempo, una migliore comprensione delle caratteristiche biologiche nei vari sottotipi molecolari di ciascuna mutazione driver aiuta a esplorare nuove strategie di trattamento classificate. Fino a poco tempo fa, l’analisi multiomica ha inaugurato una nuova era di terapie mirate di precisione nel cancro del polmone e ha portato a una comprensione più profonda del meccanismo di resistenza sottostante.
La scoperta delle alterazioni dei fattori oncogeni e della terapia mirata hanno portato vantaggi clinici significativi e stabilito un approccio terapeutico individualizzato. La gestione del NSCLC avanzato è passata da un’istologia generale ad una basata sul rilevamento di biomarkers. Il panorama del trattamento del NSCLC con dipendenza oncogena è diventato complesso. Da un lato, il trattamento più individualizzato basato sulla stratificazione fine è diventato oggi il fulcro della ricerca. La scelta della strategia terapeutica ottimale dovrebbe considerare il sottotipo genetico, l’alternanza genetica dinamica, la mutazione concomitante e il sito delle metastasi. D’altro canto, la comprensione della resistenza primaria e acquisita alla terapia mirata fornisce informazioni sull’evoluzione molecolare dello sviluppo del tumore. Il riconoscimento dei meccanismi resistenti è la base per progettare nuovi farmaci o strategie terapeutiche combinatorie.
Le strategie di combinazione richiedono l’integrazione con l’immunoterapia e il microambiente immunosoppressivo dovrebbe essere invertito per migliorare la sensibilità degli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) mediante la combinazione di farmaci. Tutti questi progressi scientifici e clinici portano infine a un miglioramento della sopravvivenza nel NSCLC e a un trattamento personalizzato più raffinato.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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