Gli scienziati di Scripps Research del Dipartimento di Medicina Molecolare, guidati dal professore associato Rémi Martin-Fardon, PhD, hanno scoperto che LY2444296 (un composto che blocca selettivamente il recettore kappa degli oppioidi o KOR) può ridurre il consumo di alcol in casi di dipendenza da alcol negli studi sugli animali. I risultati, pubblicati su Scientific Reports, potrebbero eventualmente fornire nuove opzioni di trattamento per le persone che soffrono di disturbo da uso di alcol (AUD). Ad oggi sono tre le farmacoterapie approvate dalla FDA americana per il trattamento dell’AUD: disulfiram, acamprosato e naltrexone. Sfortunatamente, sebbene questi farmaci si siano dimostrati efficaci nel ridurre il consumo eccessivo di alcol e nel prolungare l’astinenza, sono ancora sottoutilizzati clinicamente dai professionisti medici. Inoltre il disulfiram (Antabuse) è il meno apprezzato per il suo sapore e poiché è più forte nel creare un intollerabile senso di nausea.
Il sistema oppioide cerebrale è sicuramente preso di mira dal naltrexone, che prende di mira il recettore mu-oppioide (MOR) e riduce il desiderio di sostanze che creano dipendenza. Tuttavia, l’uso del naltrexone porta a effetti collaterali come stitichezza, vertigini, insonnia, irritazione, mal di testa e infine vomito e perdita di appetito. Anche il sistema dinorfina (DYN)/recettore κ degli oppioidi (KOR) ha ricevuto interesse negli sforzi per sviluppare terapie specifiche per l’AUD, dato il suo coinvolgimento nelle azioni dell’alcol, in particolare negli stati affettivi negativi associati all’astinenza. In effetti, il sistema KOR controlla i circuiti cerebrali che influenzano una serie di processi neurologici, tra cui la dipendenza, le emozioni (come l’ansia) e la ricerca di ricompense. Sia l’esposizione acuta che cronica all’alcol influisce negativamente su questo sistema. In particolare, sia il peptide DYN che il suo recettore sono ampiamente distribuiti in tutto il cervello, con una forte espressione nell’ippocampo, nell’ipotalamo, nel talamo, nello striato e nella corteccia.
In linea con la diversa funzionalità di queste regioni del cervello, si ritiene che la dinorfina svolga un ruolo significativo nella regolazione dell’apprendimento, della memoria, della regolazione emotiva, della risposta allo stress e del dolore. Diversi studi hanno descritto un’alta densità di KOR nei neuroni della via mesolimbica della dopamina e hanno fornito prove che la DYN svolge un ruolo regolatore nel tono dopaminergico, mediando così la ricompensa, il rinforzo, l’avversione e la disforia. Ciò indica uno stretto dialogo tra i sistemi della dopamina e degli oppioidi, che è in linea con il ruolo confermato della dopamina nel controllo della dipendenza dalle droghe d’abuso e nella neurobiologia della ricompensa. Per il loro studio, i ricercatori hanno cercato di scoprire se la somministrazione orale di LY2444296 potesse ridurre il consumo di alcol nei ratti che formavano dipendenza dall’alcol. L’obiettivo era mitigare i sintomi di astinenza, che ipoteticamente porterebbero a una riduzione del consumo di alcol.
Tra gli antagonisti KOR conosciuti, la scelta è caduta su LY2444296 poiché ha un’azione breve, è più selettivo e ha una migliore biodisponibilità rispetto agli altri. Una volta che i ratti hanno ricevuto LY2444296 a dosi di appena 3 mg/kg dopo 8 ore di astinenza, i segni di astinenza e il consumo di alcol si sono ridotti in modo significativo. I ricercatori hanno anche stabilito che LY2444296 potrebbe essere innocuo, poiché non ha avuto effetti né positivi né negativi sui ratti senza dipendenza da alcol. Il team non si aspettava che LY2444296 riducesse i segni di astinenza dopo sole 8 ore di astinenza da alcol, perché studi precedenti avevano dimostrato che altri farmaci KOP non avevano alcun effetto. Gli scienziati non sanno ancora perché LY2444296 sia risultato efficace nel presente studio e intendono effettuare ulteriori indagini. È possibile che il farmaco abbia un’attività di penetrazione della barriera ematoencefalica migliore rispetto agli altri.
Oppure indurrebbe cambiamenti nei recettori kappa portando a una segnalazione intracellulare leggermente diversa. Un’altra buona ipotesi è la convergenza della segnalazione KOR con i recettori della dopamina proprio all’interno del tipo di trasduzione del segnale utilizzato o eventualmente condiviso. I recettori della dopamina possono formare eterodimeri con i recettori dell’adenosina in stato fisiologico per svolgere le loro funzioni; KOR può anche formare eterodimeri con recettori dell’orexina (OX1R) per controllare l’impulsività e il processo di ricompensa. Non è da escludere che questo meccanismo sia alla base dell’azione di LY2444296, vale a dire che il farmaco può aumentare la formazione di dimeri KOR con dopamina o altri tipi di recettori aventi gli stessi segnali intracellulari. Infatti, eterodimeri KOR-D1R sono stati dimostrati (Tao et al. 2017), anche se la segnalazione cellulare non dipende dalla presenza di dopamina.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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