La malattia neurologica progressiva nota come atassia spinocerebellare 4 (SCA4) è una condizione rara, ma i suoi effetti sui pazienti e sulle loro famiglie possono essere gravi. Per la maggior parte delle persone, il primo segno è la difficoltà a camminare e a mantenere l’equilibrio, che peggiora con il passare del tempo. I sintomi di solito iniziano intorno ai quaranta o cinquanta anni, ma possono iniziare già nella tarda adolescenza. Non esiste una cura conosciuta. E, fino ad ora, non se ne conosceva la causa. Alcune famiglie la chiamano una prova di fede. Altri la chiamano semplicemente una maledizione. Ora, dopo 25 anni di incertezza, uno studio multinazionale condotto da Stefan Pulst, MD, professore di Neurologia, e Pattie Figueroa, project manager in neurologia, entrambi presso l’Università dello Utah, ha definitivamente identificato la differenza genetica che causa SCA4, portando risposte alle famiglie e aprendo la porta a trattamenti futuri.
Il modello di ereditarietà della SCA4 aveva da tempo chiarito che la malattia era genetica e ricerche precedenti avevano localizzato il gene responsabile in una regione specifica di un cromosoma. Ma quella regione si è rivelata straordinariamente difficile da analizzare per i ricercatori: piena di segmenti ripetuti che sembrano parti di altri cromosomi e con una composizione chimica insolita che fa fallire la maggior parte dei test genetici. Per individuare il cambiamento che causa la SCA4, il gruppo di ricerca ha utilizzato una tecnologia di sequenziamento avanzata recentemente sviluppata. Confrontando il DNA di persone affette e non affette di diverse famiglie dello Utah, hanno scoperto che nei pazienti con SCA4 una sezione di un gene chiamato ZFHX3 (noto anche come fattore di trascrizione AT-binding 1 / ATBF1) è molto più lunga di quanto dovrebbe essere, contenente un extra -lunga sequenza di DNA ripetitivo.
Le cellule umane isolate che hanno la versione extra lunga di ZFHX3 non sembrano in grado di riciclare le proteine come dovrebbero, e alcune di esse contengono proteine. Le cellule sane hanno bisogno di scomporre costantemente le proteine non funzionali. Utilizzando cellule di pazienti con SCA4, il gruppo ha dimostrato che la mutazione che causa SCA4 ostacola il funzionamento del meccanismo di riciclaggio delle proteine delle cellule in un modo che potrebbe avvelenare le cellule nervose. Curiosamente, qualcosa di simile sembra accadere in un’altra forma di atassia, SCA2, che interferisce anch’essa con il riciclo delle proteine. I ricercatori stanno attualmente testando una potenziale terapia per la SCA2 negli studi clinici e le somiglianze tra le due condizioni aumentano la possibilità che il trattamento possa aiutare anche ai pazienti con SCA4.
Con questa conoscenza, gli scienziati possono attaccare gli effetti di questa mutazione potenzialmente a più livelli. Nei fibroblasti e nelle cellule staminali pluripotenti indotte, l’espansione del GGC ha portato ad un aumento dei livelli di proteina ZFHX3 e ad un’autofagia anormale, che sono stati normalizzati con piccolo knockdown ZFHX3 mediato da RNA interferente in entrambi i tipi di cellule. Il miglioramento dell’autofagia indica una strada terapeutica per questa nuova malattia che entra nel gruppo poli-glicine. Ma anche se i trattamenti richiederanno molto tempo per essere sviluppati, semplicemente conoscere la causa della malattia può essere incredibilmente prezioso per le famiglie affette da SCA4. Le persone nelle famiglie colpite possono scoprire se hanno o meno il cambiamento genetico che causa la malattia, il che può aiutare a prendere decisioni di vita come la pianificazione familiare.
I ricercatori sottolineano che le loro scoperte non sarebbero state possibili senza la generosità dei pazienti SCA4 e delle loro famiglie, la cui condivisione di documenti familiari e campioni biologici ha permesso loro di confrontare il DNA di individui affetti e non affetti. I documenti familiari erano sufficientemente completi da consentire ai ricercatori di far risalire le origini della malattia nello Utah indietro nel tempo fino a una coppia di pionieri che si trasferì a Salt Lake Valley negli anni ’40 dell’Ottocento. Invece, un gruppo indipendente di ricercatori svedesi dell’Università di Lund, ha individuato gruppi familiari affetti dalla stessa patologia e li sta studiando dal 2014. Anche per loro la ripetizione poli-glicina di ATBF-1 è stata confermata come l’origine molecolare del problema. Le espansioni sono state identificate in set di dati dell’intero genoma all’interno di segmenti genomici condivisi da tutti i membri della famiglia affetti.
Gli alleli non espansi presentavano una o più interruzioni all’interno della ripetizione. I ricercatori hanno anche trovato espansioni ripetute ZFHX3 in altre tre famiglie, tutte provenienti dalla regione di Scania, nel sud della Svezia. Gli individui con ripetizioni espanse hanno sviluppato disturbi dell’equilibrio e dell’andatura tra i 15 ei 60 anni di età e presentavano neuropatia sensoriale e saccadi lente. L’anticipazione è stata osservata in tutte le famiglie ed è stata correlata con diverse lunghezze di ripetizione determinate attraverso il sequenziamento a lettura lunga in due membri della famiglia. Gli individui più gravemente colpiti presentavano una marcata disfunzione autonomica, con un grave ortostatismo come caratteristica clinica più invalidante. L’esame neuropatologico ha rivelato inclusioni citoplasmatiche e nucleari p62-positive nei neuroni cerebrali ed enterici, nonché positività all’alfa-sinucleina.
ZFHX3 si trova all’interno del locus 16q22, in cui è stata mappata ripetutamente la SCA4; il fenotipo clinico nelle famiglie svedesi corrispondeva bene al fenotipo unico descritto in SCA4, e la famiglia SCA4 originale proveniva dalla Svezia. Con la delucidazione di dettagli cellulari dopo quelli molecolari, e la loro correlazione con i sintomi clinici, la comprensione della malattia diventa più chiara. Trovare la mutazione genetica che porta alla SCA4 è stato essenziale per sviluppare terapie migliori. Ma se incentivare l’autofagia cellulare può servire ad eliminare parte del danno molecolare ed evitare la morte dei neuroni, l’uso di sostanze o naturali o farmacologche che possono stimolare il processo diventerebbe un primo “abbozzo” di terapia non-genetica per questa condizione.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.
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