Il sistema immunitario ha molti percorsi per proteggere il corpo dalle infezioni, ma a volte una risposta immunitaria iperattiva provoca malattie autoimmuni tra cui le malattie infiammatorie intestinali (IBD), la psoriasi, l’artrite reumatoide e la sclerosi multipla. L’interleuchina-23 (IL-23) è uno di questi fattori immunitari che combatte le infezioni ma è anche implicato in molte di queste malattie infiammatorie. Tuttavia, non era noto il motivo per cui l’IL-23 a volte è benefica e altre volte diventa un motore di malattie croniche. Gli scienziati della Weill Cornell Medicine hanno scoperto un legame prima sconosciuto tra due percorsi chiave che regolano il sistema immunitario nei mammiferi, una scoperta che influisce sulla nostra comprensione delle IBD croniche. Questa famiglia di disturbi ha un grave impatto sulla salute e sulla qualità della vita di oltre 2 milioni di persone solamente negli Stati Uniti.
Nello studio, il team guidato dall’autore senior Dr. Gregory Sonnenberg, ha scoperto che IL-23 agisce sulle cellule linfoidi innate del gruppo 3 (ILC3), una famiglia di cellule immunitarie che rappresentano una prima linea di difesa nei tessuti della mucosa come intestino e polmoni. In risposta, le ILC3 aumentano l’attività di CTLA-4, un fattore regolatore chiave che impedisce al sistema immunitario di attaccare il corpo e il microbiota intestinale benefico. Questa interazione bilancia gli effetti pro-infiammatori dell’IL-23 per mantenere la salute dell’intestino, che è compromessa nell’IBD. I risultati identificano le ILC3 come un collegamento critico tra la potente risposta infiammatoria guidata dall’IL-23 e i punti di controllo per la regolazione immunitaria intestinale. Fornisce inoltre indizi su come sfruttare questo percorso per combattere il cancro e alleviare un grave effetto collaterale dell’immunoterapia antitumorale.
I ricercatori hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA a cellula singola per studiare gli effetti dell’IL-23 su diversi tipi di cellule immunitarie nell’intestino sano. Questa analisi ha rivelato che l’IL-23 nell’intestino sano attiva potentemente la via CTLA-4 nelle ILC3. Hanno poi dimostrato che il blocco del percorso CTLA-4 in quelle cellule portava a una grave infiammazione intestinale. Per vedere se i loro risultati si applicassero agli esseri umani, i ricercatori si sono rivolti alla Live Cell Bank del Jill Roberts Institute, che include campioni deidentificati provenienti da persone con IBD e individui sani. Hanno poi verificato questo risultato nei pazienti attraverso la collaborazione con il Dr. Robbyn Sockolow, professore di Pediatria clinica presso il Dipartimento di Pediatria a Weill Cornell. Hanno così trovato la prova che questo nuovo percorso immunologico esiste nell’intestino umano sano, ma che viene compromesso nell’intestino infiammato dei pazienti con IBD.
Ciò potrebbe fornire una nuova spiegazione del motivo per cui IL-23 diventa un fattore determinante dell’infiammazione intestinale nell’IBD umano. Per i ricercatori è stata una sorpresa vedere che questi due vie molecolari dialogano fra loro. Gli scienziati hanno sempre pensato al CTLA-4 come ad un recettore che appartenesse unicamente alle funzioni dei linfociti T. Il fatto che viene regolati dalla IL-23 nelle cellule ILC, fa capire che è possibile sviluppare approcci terapeutici più vasti e molto probabilmente più selettivi. Questo studio suggerisce anche che questo percorso potrebbe essere sfruttato per combattere il cancro e potrebbe spiegare perché le persone che ricevono determinati farmaci immunoterapici spesso sperimentano un’infiammazione nell’intestino come effetto collaterale. I farmaci immunoterapici che bloccano CTLA-4 vengono utilizzati per frenare il sistema immunitario, consentendogli di combattere il cancro.
Questi nuovi risultati suggeriscono che il CTLA-4 sulle cellule ILC3 e altri linfociti innati o correlati dovrebbero essere presi in considerazione nella lotta al cancro. Inoltre, suggerisce che il blocco di CTLA-4 sugli ILC3 può portare a una grave infiammazione intestinale che può indurre i pazienti a interrompere il trattamento contro il cancro. Sono necessarie molte più ricerche prima che questi risultati possano essere applicati a nuovi trattamenti. Infatti, gli scienziati hanno dichiarato che potrebbe essere possibile sviluppare trattamenti più mirati che evitino le ILC3 nell’intestino o blocchino contemporaneamente l’IL-23. I risultati potrebbero anche avere applicazioni a lungo termine nello sviluppo di nuovi trattamenti per una serie di malattie autoimmuni note per essere mediate dall’IL-23.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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