Il microbiota intestinale svolge un ruolo chiave nella digestione e nel mantenimento della salute generale. Qualsiasi disturbo nel microbiota intestinale può quindi avere un impatto sistemico. I microbi intestinali metabolizzano i componenti della dieta in acidi grassi benefici, supportando il metabolismo e mantenendo l’omeostasi del corpo ospite. I microrganismi intestinali, in particolare i batteri lattici, possono produrre acidi grassi unici, inclusi acidi grassi idrossilici, cheto-, coniugati e parzialmente saturi. L’acido grasso 10-cheto-11(E)-ottadecenoico (KetoC) fornisce potenti effetti citoprotettivi contro lo stress ossidativo attraverso l’attivazione del fattore di trascrizione Nrf2. Il Lactobacillus plantarum mostra potenti effetti sull’infiammazione e sulle risposte immunitarie proprio attraverso queste sostanze. La manipolazione dei batteri intestinali e dei loro metaboliti è promettente nel trattamento dei disturbi metabolici e infiammatori.
Tuttavia, nonostante i progressi nelle tendenze relative alla salute e al benessere dell’intestino, i meccanismi precisi che governano le proprietà immunomodulatorie dei metaboliti derivati dai microbi rimangono sfuggenti. Per colmare questa lacuna, un team di ricercatori guidato dal professor Chiharu Nishiyama dell’Università delle Scienze di Tokyo, ha condotto una serie di esperimenti utilizzando modelli murini sia in vitro che in vivo per capire come gli acidi grassi generati dai batteri regolano le risposte immunitarie. A tal fine, i ricercatori hanno utilizzato cellule della milza stimolate dall’antigene per suscitare una risposta immunitaria potenziata. Successivamente, hanno studiato gli impatti di diversi derivati degli acidi grassi polinsaturi, concentrandosi sui metaboliti dell’acido linoleico (LINA) alimentare. I loro risultati hanno rivelato che KetoC, αKetoC, gKetoA e gKetoC hanno ridotto notevolmente i livelli di IL-2, una citochina infiammatoria chiave.
Tuttavia, gli acidi grassi originali ma non trasformati (in cheto-) non hanno dimostrato gli stessi effetti immunosoppressori, sottolineando il ruolo critico della conversione batterica nell’attivazione delle loro proprietà immunomodulatorie. Inoltre, hanno osservato che il derivato enone (un gruppo funzionale) chiamato gKetoC ha anche soppresso la proliferazione prolungata dei linfociti T e l’attivazione delle cellule dendritiche, che possono portare a infiammazioni e malattie autoimmuni. Pertanto, i ricercatori miravano a svelare i meccanismi molecolari attraverso i quali gKetoC esercitava i suoi effetti immunosoppressivi. Inoltre, studi precedenti hanno dimostrato il coinvolgimento dei recettori accoppiati alle proteine G (GPCR) e del fattore di trascrizione Nrf2, nelle risposte antiossidanti, che sono mediato da diversi metaboliti degli acidi grassi, mentre il suo coinvolgimento negli effetti di gKetoC nelle cellule dendritiche era in gran parte sconosciuto.
Per chiarire il ruolo di queste proteine nelle risposte immunitarie mediate da gKetoC, i ricercatori hanno valutato i livelli di citochine infiammatorie rilasciate dalle cellule dendritiche stimolate dall’antigene e trattate con gKetoC. I loro risultati hanno suggerito che gKetoC ha stimolato la via di segnalazione Nrf2, che ha soppresso la produzione di citochine infiammatorie. Inoltre, la segnalazione GPCR ha anche inibito la produzione di citochine infiammatorie nelle cellule dendritiche in modo dipendente da Nrf2. Ciò svela un potenziale asse molecolare che governa gli effetti immunomodulatori di gKetoC. Per convalidare ulteriormente i loro risultati in vivo, i ricercatori hanno utilizzato un modello murino di IBD e hanno esaminato le risposte immunitarie e infiammatorie coinvolgendo il trattamento gKetoC. Hanno scoperto che il trattamento con gKetoC riduceva significativamente il danno tissutale indotto dalla fibrosi nel colon, riduceva la perdita di peso indotta dalla colite e migliorava i punteggi delle feci.
Inoltre, i topi trattati hanno mostrato una diminuzione della distruzione delle cellule epiteliali e delle ulcere, insieme a una ridotta infiltrazione di cellule immunitarie e livelli sierici più bassi di fattori infiammatori. In particolare, i modelli carenti di Nrf2 hanno mostrato un significativo ripristino del danno tissutale indotto dalla colite dopo il trattamento con gKetoC. Nel complesso, il presente studio fa luce sul potenziale meccanismo attraverso il quale gKetoC allevia l’infiammazione intestinale indotta dall’antigene. Sono necessari ulteriori studi per comprendere la complessa interazione tra gKetoC, la segnalazione GPCR e la via Nrf2 e scoprire altri potenziali bersagli di gKetoC che mediano i suoi effetti antinfiammatori. Tuttavia, i metaboliti antinfiammatori sono promettenti dal punto di vista terapeutico nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali e nel mantenimento della salute dell’intestino, come formulazioni prebiotiche o probiotiche.
A lungo termine, questi risultati possono aiutare a migliorare la qualità della vita dei pazienti affetti da malattie infiammatorie e aumentare la possibilità di sviluppare alimenti funzionali, integratori e nutraceutici basati su questi metaboliti microbici. Inoltre, i ricercatori ipotizzano anche che questi sviluppi potrebbero aiutare a identificare e sviluppare composti in grado di prevenire o alleviare le malattie legate al sistema immunitario. Ad esempio, nel 2018, uno studio ha dimostrato l’effetto antinfiammatorio di KetoC sulle microglia cerebrali, le cellule immunitarie residenti nel cervello coinvolte in processi come il morbo di Alzheimer e la sclerosi multipla. KetoC e HYA (acido 10-idrossi-cis-12-ottadecenoico) hanno inibito la produzione di ossido nitrico indotta da endotossina sopprimendo l’espressione di NO sintasi inducibile nelle cellule BV-2 in coltura. Dietro questo fenomeno è stata chiarita anche qualche rete di segnalazione.
KetoC e HYA non hanno inibito la traslocazione nucleare del fattore di trascrizione NF-kB (tradizionalmente coinvolto nella sovraregolazione delle citochine infiammatorie) o la degradazione della subunità dell’inibitore IkB. Allo stesso modo, non è stato osservato alcun effetto sulle chinasi infiammatorie p38 o JNK. Tuttavia, è stato scoperto che KetoC e HYA inibiscono la fosforilazione della MAP-chinasi ERK. Comunque sia, ciò indica che il bilanciamento della flora intestinale è essenziale per la salute e la prevenzione della disreattività immunitaria. Esistono prove che questi metaboliti grassi prodotti dai lattobacilli possono abbassare i trigliceridi nel fegato in caso di stesatosi epatica e contrastare l’infiammazione gengivale causata dalla parodontite. Oltre alle patologie autoimmuni, anche la steatoepatite non alcolica e la parodontite sono problemi di salute pubblica altamente emergenti.
La consapevolezza che molti aspetti di ciò potrebbero essere controllati dai batteri, dovrebbe lasciarci con la “sensazione viscerale” che lo stile di vita in fondo tutto.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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