Una dilatazione vascolare nell’aorta può essere fatale se scoppia. Questi cosiddetti aneurismi aortici si formano tipicamente negli stessi siti del grande vaso sanguigno: sull’arco superiore o nella cavità addominale. I siti in cui si formano tipicamente gli aneurismi vascolari hanno una predilezione fin dall’inizio, anche nelle persone sane. Lo dimostra uno studio condotto da ricercatori medici di Bochum e Bonn guidati dalla professoressa Daniela Wenzel. La ricerca sull’attività genetica dello strato vascolare più interno ha dimostrato che anche nei topi sani si verificano anomalie proprio in questi siti. Per scoprire cosa distingue le regioni vascolari ripetutamente colpite dalle altre, gli scienziati hanno sviluppato un metodo per esaminare specificamente l’endotelio dell’aorta, lo strato più interno del vaso sanguigno.
I ricercatori sono riusciti a isolare solo le cellule endoteliali dell’aorta di topi sani utilizzando una tecnica di stampaggio in condizioni di freddo estremo. Da questi piccoli campioni, che comprendevano solo circa 350 singole cellule, hanno potuto isolare ed esaminare l’RNA. Hanno analizzato l’attività genetica in diversi siti dell’aorta e hanno confrontato i siti in cui si formano frequentemente aneurismi con quelli che non mostrano questa tendenza. Hanno identificato alcuni modelli di geni sovraregolati nei siti in cui si formano frequentemente dilatazioni. Questi geni straordinariamente attivi influenzano, ad esempio, i cambiamenti nella matrice extracellulare, la formazione di nuovi vasi sanguigni e alcune reazioni infiammatorie. Tali anomalie genetiche si trovano anche nei tessuti degli aneurismi umani.
Gli scienziati hanno inoltre determinato la rigidità dell’endotelio nei campioni aortici sani. Meno elastico è l’endotelio, più ciò è pericoloso per la salute vascolare. Hanno dimostrato che l’endotelio era più rigido nei siti in cui si sviluppano frequentemente gli aneurismi rispetto alle aree di controllo. Nella fase successiva, il team ha utilizzato un modello consolidato di topo knock-out che tende a formare aneurismi a causa di una modificazione genetica mirata. Se in questi topi viene indotta anche ipertensione, si formano aneurismi aortici. Hanno confrontato l’attività genetica nell’endotelio aortico dei topi geneticamente modificati senza aneurisma, con quella dei topi che avevano sviluppato un aneurisma a causa dell’ipertensione. Nei topi con aneurismi, hanno trovato un grado molto maggiore di alterazioni genetiche che appartengono alla stessa categoria delle alterazioni genetiche nei topi sani.
Nei topi con aneurisma anche la parete vascolare era alterata. I ricercatori concludono che i siti in cui si formano frequentemente gli aneurismi sono punti deboli fin dall’inizio. Non sanno ancora di preciso perché questo succede. L’eterogeneità cellulare è un fenomeno biologico che potrebbe in parte essere responsabile: non tutte le cellule in seno ad un tessuto sono dei cloni perfetti. Alcune di esse possono recare difetti intrinseci del metabolismo o della loro capacità di formare contatti cellulari (difetti nelle molecole di adesione o della matrice extracellulare). Non a caso, nell’analisi dell’espressione genica differenziale nei campioni aneurismatici, gli scienziati hanno trovato alterazioni del gene della caderina-11 (una molecola di adesione) e dell’acquaporina-1 (una proteina di contatto e scambio cellulari).
Difetti genetici specifici, poi, possono essere presenti ma disconosciuti da un soggetto potenziale paziente per aneurisma dell’aorta toracica o addominale. Sembra il caso per il gene che KLF15, che codifica un omonimo fattore di trascrizione. È stato segnalato che la sovraespressione del fattore KLF15 inibisce la formazione di aneurismi dell’aorta toracica (TAD); tuttavia, i meccanismi attraverso i quali KLF15 previene ciò e se KLF15 regola il fenotipo contrattile delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) in questo fenomeno non sono ben compresi. Un team indipendente di ricercatori della Capital Medica University di Pechino ha scoperto che l’espressione di KLF15 era ridotta nei campioni TAD umani e nel modello murino TAD indotto da β-aminopropionitrile (beta-APN). I topi KLF15 KO sono suscettibili sia alla TAD indotto dal beta-APN che dall’angiotensina-2.
La carenza di KLF15 determina una ridotta contrattilità delle cellule lisce, un’esacerbazione dell’infiammazione vascolare e della degradazione della matrice extracellulare. Tutto questo indebolisce la parete arteriosa. Dal punto di vista meccanicistico, KLF15 interagisce con il fattore di trascrizione B correlato alla miocardina (MRTFB), un potente coattivatore del fattore di risposta sierico (SRF) che guida l’espressione genica contrattile. Questi risultati indicano che, in aggiunta ad aver capito perché gli aneurismi aortici spuntano sempre negli stessi punti, KLF15 può essere un nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento della dissezione aortica toracica.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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