Per capire perché alcuni tumori riescono ad aggirare il sistema immunitario e a crescere incontrollati, i ricercatori si sono rivolti alla gravidanza. Durante la gravidanza, il sistema immunitario non respinge il feto in crescita, il che indica meccanismi attivi nella placenta. Nel cancro è la stessa cosa: il tumore in crescita non viene respinto dal sistema immunitario. Significa che le cellule tumorali hanno sviluppato strategie per sopprimere il rigetto immunitario, come in gravidanza. È una buona cosa in gravidanza: permette al bambino di crescere. Ma nel cancro, significa che il tumore cresce in modo incontrollato e i trattamenti volti a stimolare una risposta immunitaria non sono efficaci. Per comprendere questa sovrapposizione un team interdisciplinare ha riunito competenze uniche in immunologia, genetica del cancro, patologia e chimica medicinale, scoprendo che effettivamente esiste un meccanismo molecolare condiviso tra cancro e gravidanza che sopprime il sistema immunitario.
Bloccare questo meccanismo aumenterà il sistema immunitario fino a rallentare la crescita del cancro. I principali meccanismi di regolazione immunitaria promuovono reti soppressive nel microambiente tumorale, portando all’evasione immunitaria del cancro e alla resistenza terapeutica al blocco dei checkpoint immunitari. Poiché la tolleranza immunitaria è fondamentale sia per la progressione del cancro durante l’oncogenesi che per lo sviluppo fetale durante la gravidanza, non sorprende che diverse vie immunosoppressive condivise, come PD-L1 (B7-H1, CD274), HLA-G, IDO-1 e le cellule T regolatorie (Tregs) vengono attivate nel microambiente tumorale e nella placenta. Attraverso l’analisi incrociata dei dati di sequenziamento dell’RNA di singole cellule provenienti da diversi tipi di cancro umano e dall’interfaccia materno-fetale, hanno scoperto che B7-H4 (VTCN1) è un punto di controllo della tolleranza immunitaria onco-fetale (immune checkpoint).
Osservando modelli murini e linee cellulari di tumori al seno e ginecologici, i ricercatori hanno identificato il progesterone come un regolatore chiave del checkpoint immunitario B7-H4. L’espressione di B7-H4 è stata precedentemente associata a una sopravvivenza più breve nei pazienti affetti da cancro. Gli scienziati hanno scoperto che B7-H4 svolge un ruolo attivo nel moderare il sistema immunitario sia nella placenta che nel microambiente tumorale. Inoltre, mentre il testosterone è stato precedentemente collegato alla soppressione immunitaria nel cancro alla prostata, questa è la prima volta che è stato dimostrato che il progesterone ha un impatto sulla risposta immunitaria nel cancro. I ricercatori hanno utilizzato un inibitore per bloccare la segnalazione del progesterone nei topi con cancro al seno e in campioni di tessuto umano di cancro al seno, che ha rallentato la crescita del cancro nei topi e attivato la risposta immunitaria. L’effetto fu comunque chiaro ma non drammatico.
DAl punto di vista del meccanismo, il recettore del progesterone (PR-A) si lega ad un potenziatore del DNA appena identificato, mediando così la trascrizione B7-H4 tramite l’asse PR-p300-BRD4. L’antagonista PR-A (RU486) o l’inibitore di p300 CCS1477 ha potenziato l’immunoterapia in un modello murino di cancro al seno B7-H4+. I ricercatori hanno in programma ulteriori studi per esaminare i meccanismi che regolano la stabilità della proteina B7-H4, nonché il ruolo svolto da altri fattori nell’immunologia del cancro. B7-H4 è stato identificato come un membro inibitorio della famiglia B7 e si ritiene che sia una molecola di checkpoint immunitario nel contesto dell’immunità tumorale. Un’elevata espressione di B7-H4 è spesso correlata con una sopravvivenza più breve dei pazienti affetti da cancro. Come il microambiente del tumore, le cellule T, le cellule NK, le cellule dendritiche (DEC) e i macrofagi partecipano alla creazione della tolleranza materno-fetale.
Pertanto, queste informazioni generano informazioni su come i sistemi endocrino e immunitario supportano in modo cooperativo la tolleranza immunitaria fisiologica e patologica.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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