Il lupus eritematoso sistemico (LES) è il prototipo della malattia autoimmune guidata da interazioni patologiche tra cellule T e cellule B. L’espansione delle cellule T helper follicolari (TFH) e delle cellule T helper periferiche (TPH), due popolazioni di cellule T che forniscono aiuto alle cellule B, è una caratteristica importante del LES. Le cellule TFH e TPH umane producono tipicamente alti livelli del chemiotattico delle cellule B CXCL13, tuttavia la regolazione della produzione di CXCL13 delle cellule T e la relazione tra le cellule T CXCL13+ e altri stati delle cellule T rimangono poco chiare. Il lupus può provocare danni potenzialmente letali a più organi tra cui i reni, il cervello e il cuore. I trattamenti esistenti spesso non riescono a controllare la malattiae hanno effetti collaterali indesiderati che riducono la capacità del sistema immunitario di combattere le infezioni.
Gli scienziati della Northwestern Medicine e del Brigham and Women’s Hospital hanno scoperto un difetto molecolare che promuove la risposta immunitaria patologica nel LES e dimostrano che l’inversione di questo difetto può potenzialmente invertire la malattia. In uno studio che sarà pubblicato su Nature questo mese, gli scienziati riportano un nuovo percorso che guida la malattia nel lupus. Ci sono cambiamenti associati alla malattia in più molecole nel sangue dei pazienti con lupus. In definitiva, questi cambiamenti portano ad un’attivazione insufficiente di un percorso controllato dal recettore degli idrocarburi arilici (AhR), che regola la risposta delle cellule agli inquinanti ambientali, ai batteri o ai metaboliti. Un’attivazione insufficiente di AhR si traduce in troppe cellule immunitarie che promuovono la malattia, chiamate cellule T helper periferiche, che promuovono la produzione di autoanticorpi patogeni.
Nella loro nuova indagine, i ricercatori hanno identificato uno squilibrio nei fenotipi delle cellule T CD4+ nei pazienti affetti da LES, con espansione delle cellule T PD-1+/ICOS+ CXCL13+ e riduzione delle cellule T CD96hi IL-22+. Utilizzando gli screening CRISPR, gli scienziati identificano il recettore degli idrocarburi arilici (AhR) come un potente regolatore negativo della produzione di CXCL13 da parte dei linfociti T CD4+ umani. Studi di trascrittomica hanno poi dimostrato che AhR si coordina con il proto-oncogene c-Jun, per prevenire la differenziazione delle cellule CXCL13+ TPH/TFH e promuovere un fenotipo IL-22+. L’interferone di tipo I, un driver patogeno del LES, si oppone all’AhR ed a c-Jun per promuovere la produzione di CXCL13 da parte dei linfociti T. Per dimostrare che questa scoperta può essere sfruttata per i trattamenti, i ricercatori hanno restituito le molecole che attivano l’AhR nei campioni di sangue di pazienti affetti da lupus.
Questo sembrava riprogrammare queste cellule che causano il lupus in una cellula chiamata linfocita Th22 che può favorire la guarigione delle ferite dal danno causato da questa malattia autoimmune. Ma questo non è l’unico meccanismo con cui l’interferone condiziona la patogenesi del LES. Una certa correlazione fra infezioni virali ed esacerbazione della sintomatologia del LES è stata notata anche nel caso delle infezioni da virus Epstein-Barr (EBV) della mononucleosi, in modo analogo a quanto osservato per la sclerosi multipla. Ricercatori della Hebei Medical University in Cina hanno osservato che le infezioni virali potrebbero promuovere la secrezione di IFN-α, aumentare la differenziazione delle cellule Th17 e portare allo squilibrio immunitario delle cellule Th17/Treg, svolgendo così un ruolo nell’insorgenza e nella progressione del LES. Nello specifico, si è osservata l’inibizione specifica dell’espressione di C-MAF, con una maggiore attivazione della via di STAT-3.
Dal punto di vista del meccanismo questo può avere un senso: STAT-3 regola l’espressione di molte ciotchine infiammatorie, mentre c-Maf fa parte della famiglia dei regolatori trascrizionali cui appartiene il fattore di trascrizione Nrf-2, che permette l’espressione di enzimi e proteine antiossidanti ed antinfiammatorie. Le proteine MAF sono anche dei regolatori della maturazione di svariate linee tissutali come pancreas, rene, modlllo osseo e sistema nervoso. La loro mancata azione su sottopopolazioni linfocitarie potrebbe, perciò, benissimo sottostare al sopradetto sbilanciamento del rapporto linfocitario Th17/Treg causa della comparsa di autoimmunità, fra cui anche il LES.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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