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Effetti del fumo sul sistema immunitario (II): la durevolezza degli effetti legata alla metilazione del DNA

Come altri fattori come l’età, il sesso e la genetica, il fumo ha un impatto importante sulle risposte immunitarie. Questa è la scoperta recentemente fatta da un team di scienziati dell’Institut Pasteur utilizzando la coorte di Milieu Intérieur di 1.000 volontari sani, istituita per comprendere la variabilità delle risposte immunitarie. Oltre all’impatto a breve termine sul sistema immunitario, il fumo ha anche conseguenze a lungo termine. Per molti anni, dopo aver abbandonato l’abitudine, i fumatori risentono degli effetti acquisiti durante il fumo su alcuni meccanismi di difesa del loro corpo.I sistemi immunitari degli individui variano in modo significativo in termini di efficacia con cui rispondono agli attacchi microbici. Ma come si spiega questa variabilità? Quali fattori causano queste differenze?

Per rispondere a questa domanda chiave, gli scienziati hanno esposto campioni di sangue prelevati da individui della coorte Milieu Intérieur a un’ampia varietà di microbi (virus, batteri, ecc.) e hanno osservato la loro risposta immunitaria misurando i livelli di citochine secrete. Utilizzando le grandi quantità di dati raccolti per gli individui della coorte, il team ha quindi determinato quale delle 136 variabili indagate (indice di massa corporea, fumo, numero di ore di sonno, esercizio fisico, malattie infantili, vaccinazioni, ecc.) aveva la maggiore influenza sulle risposte immunitarie studiate. Sono emerse tre variabili: fumo, indice di massa corporea e infezione latente da citomegalovirus. L’influenza di questi tre fattori su alcune risposte immunitarie potrebbe essere uguale a quella dell’età, del sesso o della genetica.

Per quanto riguarda il fumo, l’analisi dei dati ha dimostrato che nei fumatori la risposta infiammatoria, che viene immediatamente innescata dall’infezione da un agente patogeno, è più accentuata e inoltre l’attività di alcune cellule coinvolte nella memoria immunitaria è ridotta. In altre parole, questo studio dimostra che il fumo distrugge non solo i meccanismi immunitari innati, ma anche alcuni meccanismi immunitari adattativi. In sostanza, il sistema immunitario sembra avere qualcosa che assomiglia a una memoria a lungo termine degli effetti del fumo. Ma come? Quando gli scienziati si sono resi conto che i profili dei fumatori e degli ex fumatori erano simili, hanno subito sospettato che fossero in gioco processi epigenetici. In effetti, hanno dimostrato differenze nella metilazione del DNA nucleare tra fumatori, ex fumatori e non fumatori.

Sembra quindi che il fumo possa indurre cambiamenti persistenti nel sistema immunitario attraverso meccanismi epigenetici. La pandemia di coronavirus, inoltre, ha enfatizzato l’ampia variazione nelle risposte immunologiche tra le popolazioni, con età, sesso e variabili genetiche che giocano tutte un ruolo vitale. Tuttavia, la terapia e lo sviluppo del vaccino spesso ignorano la diversità immunologica. Approfondendo le ragioni molecolari, i ricercatori hanno studiato le variabili ambientali associate alla reattività delle citochine all’attivazione immunologica. Il team ha misurato i livelli di diverse citochine come TNF-alfa, CXCL5, CSF2, molte interleuchine (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, ecc.) e Interferone gamma (IFNγ), dopo 22 ore di stimolazione di sangue intero con 11 agonisti immunologici dei 1.000 donatori  e in una condizione di controllo.

Hanno classificato le stimolazioni come microbiche, virali, linfociti T attivati ​​e citochine. L’analisi di 13 citochine studiate in 12 stimolazioni immunologiche ha rivelato le singole citochine generate da ogni condizione indipendente. Il team ha eseguito valutazioni di clustering gerarchico delle variazioni medie dei livelli di citochine per identificare i gruppi corrispondenti ai tipi di stimolazione. Hanno inoltre studiato l’antigene leucocitario umano (HLA) come predittore della variabilità della risposta immunitaria, in particolare nelle risposte antigene-specifiche. Il team ha studiato se le correlazioni fumo-citochine continuassero quando nei loro modelli venivano inclusi particolari sottoinsiemi di cellule immunitarie circolanti. Hanno valutato l’impatto biologico del fumo sulla produzione di citochine, calcolando le dimensioni dell’effetto per le variabili del fumo nei modelli lineari e valutando l’influenza di 326 proteine ​​solubili nei sieri ottenuti da 400 donatori.

I ricercatori hanno studiato se i percorsi epigenetici contribuiscono all’impatto del fumo sulle risposte immunitarie adattative. Hanno analizzato la metilazione del DNA in oltre 850.000 siti CpG e hanno studiato se i livelli potessero spiegare l’associazione tra fumo e livelli di citochine in seguito alla stimolazione del SEB. Lo studio era particolarmente adatto per identificare i loci dei tratti quantitativi delle proteine ​​di risposta (pQTL) poiché ha testato 5.699.237 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) imputati di alta qualità per le relazioni con le citochine suscitate da ciascuna stimolazione. Il fumo ha un impatto sulle risposte immunitarie innate e adattative, con l’influenza sulle risposte innate che diminuisce dopo aver smesso e associato ai livelli sierici della molecola 6 di adesione cellulare correlata all’antigene carcinoembrionale (CEACAM6).

Tuttavia, l’impatto sulle risposte adattive dura molto tempo dopo la cessazione del fumo ed è associato alla memoria epigenetica. Lo studio ha evidenziato undici fattori legati a una o più citochine nelle stimolazioni immunitarie, di cui il BMI è il più prevalente. I fattori correlati al fumo erano correlati a IL-2 e IL-13 nel superantigene dell’enterotossina B di Staphylococcus aureus (SEB), nelle stimolazioni immunitarie con anti-CD3 e anti-CD28 e CXCL5 dopo Escherichia coli o stimolazioni immunologiche innate. I risultati indicano che il fumo provoca infiammazioni e riduce l’immunità contro le infezioni batteriche. L’infezione latente da CMV era associata alle citochine TNF, CSF2 e IFNγ. I fattori correlati al BMI erano correlati a CXCL5 in seguito alla stimolazione immunitaria con BCG e IL-2 in seguito alla stimolazione del SEB ha dimostrato una disregolazione dell’obesità.

Non c’era associazione significativa tra il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II, DQ beta 1 e HLA.DBQ1.1P e IL-6 nella condizione di controllo. Lo studio ha rilevato 2.416 posizioni CpG correlate al fumo nel campione del Milieu Intérieur, di cui 129 significativamente associate all’IL-2 nella stimolazione SEB. Tuttavia, 11 CpG hanno abolito la relazione tra fumo e IL-2 e IL-13. I fumatori attuali avevano una metilazione del DNA inferiore rispetto ai non fumatori, ma gli ex fumatori avevano un livello di metilazione intermedio. Il numero di anni fumati, il totale delle sigarette fumate e i livelli di IL-2 nella stimolazione del SEB erano correlati negativamente con la metilazione del DNA, sebbene il numero di anni dopo aver fumato fosse tipicamente correlato positivamente. Nel complesso, i risultati dello studio hanno identificato il fumo associato alla variabilità della secrezione di citochine in seguito alla stimolazione immunologica.

Queste caratteristiche possono avere conseguenze cliniche per il rischio di contrarre infezioni, cancro o malattie autoimmuni. I fumatori hanno una risposta infiammatoria accentuata dopo l’attivazione batterica, che diminuisce prontamente dopo aver smesso. Tuttavia, gli impatti sull’immunità adattativa durano anni dopo l’interruzione. Il legame tra il fumo, i sottoinsiemi di linfociti B e T a vita lunga e la metilazione del DNA offre un potenziale di conseguenze a lungo termine nella risposta adattativa. Gli scienziati hanno concluso che questa scoperta chiarisce l’impatto del fumo sull’immunità degli individui sani e anche, per confronto, sull’immunità degli individui affetti da varie malattie.

  • Ea cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Saint-André V et al. Nature 2024; 626(8000):827-35. 

Pinto TNC et al. Geroscience. 2024; 46(2):2729-2738.

Milad N et al. ERJ Open Res. 2023; 9(6):00219-2023.

Chen J et al. Eur Respir J. 2023 Aug; 62(2):2201374.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
Dott. Gianfrancesco Cormaci
Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998; specialista in Biochimica Clinica dal 2002; dottorato in Neurobiologia nel 2006; Ex-ricercatore, ha trascorso 5 anni negli USA (2004-2008) alle dipendenze dell' NIH/NIDA e poi della Johns Hopkins University. Guardia medica presso la casa di Cura Sant'Agata a Catania. Medico penitenziario presso CC.SR. Cavadonna (SR) Si occupa di Medicina Preventiva personalizzata e intolleranze alimentari. Detentore di un brevetto per la fabbricazione di sfarinati gluten-free a partire da regolare farina di grano. Responsabile della sezione R&D della CoFood s.r.l. per la ricerca e sviluppo di nuovi prodotti alimentari, inclusi quelli a fini medici speciali.

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