Le terapie basate sulle cellule T sono tra gli approcci più promettenti per il trattamento del cancro avanzato e sono oggetto di intense ricerche. Tuttavia, il TCR e il CAR (recettore chimerico dell’antigene, che di solito utilizza l’anticorpo come rilevatore), che mirano a stimolare una risposta immunitaria attivando le cellule T, hanno ciascuno dei limiti. La combinazione dei due può superare queste limitazioni. Utilizzando tecniche di ingegneria genetica, i ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e del suo Ludwig Center, del Lustgarten Laboratory e del Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, a Baltimora, hanno progettato un nuovo tipo di cellula per riconoscere e combattere il cancro.
Per produrre le cellule, chiamate linfociti Co-STAR (co-stimolatori sintetici del recettore delle cellule T e del recettore dell’antigene), i ricercatori hanno combinato componenti genetici di quattro tipi di cellule che il corpo normalmente utilizza per difendersi dagli invasori per creare un nuovo potente tipo di cellula: recettori delle cellule T (TCR) da cellule T, anticorpi da cellule B, MyD88 da globuli bianchi chiamati monociti e CD40 da cellule dendritiche e altre cellule. I componenti TCR e anticorpali fungevano da “dispositivo di rilevamento degli invasori”, riconoscendo le cellule tumorali come estranee, e l'”allarme” attivato da questo rilevatore ibrido è stato potenziato dai componenti dei recettori immunitari MyD88 e CD40.
Gli scienziati stavano cercando di prendere di mira antigeni specifici chiamati antigeni peptidici HLA (antigene dei leucociti umani), che sono frammenti peptidici di proteine mutanti all’interno della cellula tumorale che vengono visualizzati sulla superficie cellulare da proteine che trattengono i peptidi chiamate HLA. Il loro bersaglio specifico era un peptide contenente la mutazione R175H di p53 (il 175° aminoacido di p53 è mutato da arginina a istidina), visualizzata sull’allele HLA-A2 (variazione del gene). Questa è la mutazione più comune nella proteina soppressore del tumore p53, che a sua volta è il gene più comunemente mutato nei tumori umani. Tuttavia, questi antigeni sono presenti in numero molto basso (solo da 1 a 10) su una cellula tumorale e il classico formato CAR non sarebbe in grado di reagire a una quantità così piccola.
Il team ha attraversato diversi cicli di progettazione per arrivare al progetto finale, testando i propri recettori in linee cellulari tumorali modello in provette e poi in modelli murini di cancro. Le cellule T Co-STAR finali sono state in grado di uccidere continuamente le cellule tumorali umane in provetta. Quando testati su modelli murini di cancro, i Co-STAR hanno indotto una proliferazione robusta e duratura di cellule T che sono state in grado di indurre profonde remissioni e spesso curare le cellule tumorali umane che crescono nei topi. Al contrario, le cellule T più convenzionali o le cellule T CAR non sono state in grado di sradicare le cellule tumorali in vitro e hanno portato solo a un controllo temporaneo del tumore nei topi, con la ricomparsa del cancro giorni dopo.
Dopo adeguati studi su questi nuovi linfociti ingegnerizzati, potrebbero diventare la prossima arma immunologica per i tumori che portano le mutazioni responsabili più comuni.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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