La retina è un tessuto neurale in cui i segnali visivi vengono trasdotti dai fotorecettori e successivamente elaborati dai neuroni retinici interni. Il costante ricambio del fotopigmento nei segmenti esterni e il grande consumo di ATP necessario per mantenere in funzione le pompe ioniche per mantenere la corrente oscura nel segmento interno dei fotorecettori sono tra le ragioni principali per cui la retina è il tessuto neurale che richiede più energia. I fotorecettori ricevono glucosio, ossigeno e altri metaboliti dal sistema vascolare coroideale attraverso l’epitelio pigmentato retinico (RPE). Tuttavia, la retina interna può essere vascolare o avascolare. Nella retina avascolare (ad es., cavia e coniglio), le cellule bipolari (BIC) e le cellule amacrine (AMA) probabilmente si affidano solo alle cellule di Müller (MUC) come fornitori di energia.
Nelle retine vascolari (ad esempio, ratti, topi e primati), invece, questi neuroni possono assorbire carburante direttamente dai capillari retinici interni, oltre alle MUC e agli astrociti. Già Warburg negli anni ’30, si accorse che la retina in toto non dipendeva interamente dal glucosio per il suo metabolismo, ma le tecniche istologico-molecolari di allora non erano ai livelli di quelle odierne. Sebbene i fotorecettori siano le cellule con il più alto consumo di energia nella retina, è altrettanto importante comprendere il metabolismo delle cellule retiniche interne, che affrontano la sfida di essere più lontane dal principale apporto sanguigno coroideale. L’espressione del trasportatore 2 del monocarbossilato (MCT2) nella retina interna non è sorprendente perché questo trasportatore è noto come MCT neuronale.
Diversi autori hanno proposto il consumo neuronale del lattato assorbito attraverso questa specifica isoforma del trasportatore. Tuttavia, mancava una dimostrazione della funzione di questo trasportatore e del suo ruolo nella fisiologia retinica interna. Scienziati dell’università di Tubingen in Germania hanno completato questo pezzo di puzzle, confermando che MCT2 è espresso nei neuroni dello strato interno della retina. È un po’ lo scenario che succede nelle altre aree cerebrali, dove gli astrociti captano il glucosio sanguigno, lo metabolizzano tramite glicolisi ad acido lattico, e poi lo espellono fuori da essi per farlo captare ali neuroni cerebrali. Questi lo usano direttamente come fonte di energia riducendolo ad acido piruvico, che viene incanalato direttamente nei mitocondri come acetil-coenzima A (acetil-CoA).
Bloccando la funzione di questo canale molecolare, gli scienziati hanno potuto vedere con i loro occhi che i bastoncelli bipolari hanno mostrato numerose anomali morfologiche e funzionali, arrivando persino a morire. La presenza di acido lattico serve a mantenere costantemente la depolarizzazione elettrica della retina interna. Bloccando l’enzima lattico deidrogenasi (LDH-A) con l’inibitore specifico FX-11, parimenti si sono registrate variazioni delle correnti ioniche del calcio. Queste correnti interne sono importanti per le funzioni a che dei mitocondri, per regolare la loro energia e la vitalità cellulare. Inoltre, la riduzione delle correnti ioniche e del potenziale di membrana dovuta alla deprivazione di glucosio è stata contrastata in presenza di lattato extracellulare, indicando che lo scambio cellulare di questo metabolita è attivo.
Ma non è l’unica situazione che vede l’acido lattico mantenere importanti funzioni cellulari e biologiche nei tessuti animali e umani. Molto recentemente, l’acido lattico è stato visto servire per l’integratià fisica della barriera emato-encefalica (BEE). L’integrità vascolare e il controllo dinamico della permeabilità sono cruciali per le normali funzioni degli organi. Strutturalmente, l’integrità vascolare è mantenuta dalla formazione di giunzioni cellula-cellula endoteliale che possono aprirsi e chiudersi in risposta a vari segnali. Un altro elemento importante è l’entità della copertura dei vasi sanguigni da parte delle cellule chiamate periciti. I periciti avvolgono le cellule endoteliali capillari e venulari e condividono la membrana basale con l’endotelio, garantendo così stretti contatti fisici e paracrini tra questi due tipi di cellule.
I periciti sono particolarmente importanti nel sistema nervoso centrale, dove aiutano a mantenere la BEE, ma fino a qualche anno fa c’era molta sconoscenza sulle loro funzioni metaboliche. Gli scienziati della Scuola di Medicina della Yale University hanno scoperto che il lattato è un’importante fonte di carbonio per il metabolismo dei periciti e che contribuisce direttamente alla generazione di energia e alla biogenesi degli amminoacidi in queste cellule. L’esportazione del lattato endoteliale è mediata dai trasportatori MCT1 e MCT5 mentre i periciti utilizzano MCT12 per importare il lattato. In assenza di lattato derivato dall’endotelio, i periciti nel sistema vascolare del cervello vanno incontro a morte cellulare per apoptosi con conseguente compromissione della BEE e aumento della sua permeabilità.
Quando i ricercatori hanno integrato l’acido lattico semplicemente per bocca negli animali con BEE compromessa, ciò può ripristinare sia la copertura dei periciti che l’integrità della barriera. Gli scienziati hanno appurato alcuni fatti importanti sul ruolo dell’acido lattico in questo processo. Primo, la deficienza di funzione del trasportatore del glucosio GLUT1 nelle cellule endoteliali (ottenuta sperimentalmente col farmaco BAY-876), ha inibito l’angiogenesi e l’integrità vascolare. Secondo, è il lattato prodotto dall’endotelio a nutrire la vitalità dei periciti; questi riconvertono l’acido lattico a piruvato e soddisfano le loro esigenze energetiche, in modo analogo a come descritto sopra per il tessuto retinico. Terzo, i topi KO per GLUT1 a livello degli endoteli, che mostrano alterazioni della BEE, hanno una BEE solo parzialmente compromessa.
Ma c’è una controparte umana di questa situazione. Nell’uomo, le mutazioni nel gene GLUT1 provocano la sindrome da deficit di GLUT1 (GLUT1DS), che causa una serie di anomalie neurologiche simili a quelle osservate nei topi Glut1 iECKO, inclusi disturbi del movimento, rigidità, andatura scoordinata e convulsioni. Per alcuni decenni, l’unica opzione terapeutica è stata la dieta chetogenica, che ovviamente ha limitazioni per la sua fattibilità ed efficacia metabolica nel tempo. Se l’acido lattico fosse dimostrato poter aiutare questa fetta di pazienti, potrebbe diventare un farmaco-metabolita praticamente dedicato, sicuro ed economico. Come si può vedere, in natura, vale il principio che “Nulla va sprecato”. Nell’ottica di ottimizzazione di ogni processo biologico, quello che viene ritenuto uno scarto metabolico da noi umani, è sostentamento per il sistema complessivo.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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