La sclerosi multipla (SM) degrada l’isolamento protettivo attorno alle cellule nervose, la nota mielina, lasciando i loro assoni esposti come fili scoperti. Ciò può causare problemi devastanti con il movimento, l’equilibrio e la vista; e senza trattamento, può portare a paralisi, perdita di indipendenza e una durata di vita ridotta. Attualmente, intensi sforzi mirati ai meccanismi che promuovono la rimielinizzazione sono considerati promettenti approcci terapeutici. Il recettore muscarinico dell’acetilcolina M1 (M1R) è stato precedentemente identificato come un regolatore negativo della differenziazione degli oligodendrociti e della mielinizzazione. Ora, gli scienziati dell’UC San Francisco e della Contineum Therapeutics hanno sviluppato un farmaco che stimola il corpo a sostituire la mielina. Se funziona nelle persone, potrebbe essere un modo per invertire il danno causato dalla malattia.
La nuova terapia, chiamata PIPE-307, prende di mira un recettore sfuggente su alcune cellule del cervello che le spinge a maturare in oligodendrociti produttori di mielina. Una volta bloccato il recettore, gli oligodendrociti entrano in azione, avvolgendosi attorno agli assoni per formare una nuova guaina mielinica. Era fondamentale dimostrare che il recettore, noto come M1R, era presente sulle cellule in grado di riparare le fibre danneggiate. Lo scienziato del Continoum e primo autore Michael Poon, PhD, lo ha capito utilizzando una tossina presente nel veleno del serpente mamba verde. Il lavoro corona un decennio di lavoro degli scienziati dell’UCSF Jonah Chan, PhD, e Ari Green, MD. Chan ha guidato il team a scoprire nel 2014 che un oscuro antistaminico noto come clemastina poteva indurre la rimielinizzazione, cosa che nessuno sapeva fosse possibile.
La svolta originale arrivò quando Chan inventò un metodo per esaminare i farmaci in base alla loro capacità di indurre la rimielinizzazione. L’analisi identificò un gruppo di farmaci, tra cui la clemastina, che avevano una cosa in comune: bloccavano i recettori muscarinici. I benefici della clemastina iniziano con il suo effetto sulle cellule precursori degli oligodendrociti (OPC). Queste cellule rimangono dormienti nel cervello e nel midollo spinale finché non percepiscono un tessuto danneggiato. Quindi si spostano e danno origine agli oligodendrociti, che producono mielina. Per qualche ragione durante la SM, gli OPC si raccolgono attorno alla mielina in decomposizione ma non riescono a ricostruirla. Chan scoprì che la clemastina attivava gli OPC bloccando i recettori muscarinici, consentendo agli OPC di maturare in oligodendrociti produttori di mielina. I nervi e la loro mielina sono notoriamente difficili da riparare, sia a causa della SM o di altre lesioni.
I ricercatori continuarono a usare la clemastina per comprendere il potenziale curativo della rigenerazione della mielina nella SM. Hanno sviluppato una serie di strumenti per monitorare la rimielinizzazione, sia nei modelli animali di SM che nei pazienti con SM, dimostrando che i benefici osservati con la clemastina derivavano dalla rimielinizzazione, e indicando la strada per il modo in cui i nuovi farmaci dovrebbero essere testati e valutati. Hanno anche scoperto che i benefici della clemastina derivavano dal blocco di uno solo dei cinque recettori muscarinici, M1R, ma l’effetto su M1R era mediocre e il farmaco influenzava anche gli altri recettori. Il farmaco ideale avrebbe dovuto concentrarsi su M1R. A questo punto, gli scienziati dell’UCSF avevano bisogno di un partner industriale per far progredire il progetto. Alla fine, è stata fondata la Contineum Therapeutics (allora nota come Pipeline Therapeutics).
Chan e Green hanno aiutato l’azienda a confermare che M1R era il bersaglio giusto per un farmaco rimielinizzante, e poi a creare un farmaco che lo bloccasse esclusivamente. Un biologo della Contineum, il dott. Michael Poon, si è reso conto che MT7, una tossina presente nel veleno del mortale serpente mamba verde, poteva rivelare esattamente dove si trovava M1R nel cervello. MT7, che è estremamente selettivo per M1R, era la scelta giusta. Poon ha utilizzato MT7 per progettare un’etichetta molecolare per M1R che ha rivelato anelli di OPC che si raccolgono attorno al danno in un modello murino di SM e nel tessuto umano della SM. Un team di chimici farmaceutici della Contineum, guidato da Austin Chen, PhD, si è quindi messo al lavoro sul farmaco che Chan e Green avevano immaginato, progettando PIPE-307 per bloccare potentemente M1R e raggiungere il cervello.
I ricercatori hanno testato gli effetti del nuovo farmaco su OPC coltivate e sui modelli animali di SM. PIPE-307 ha bloccato il recettore M1R molto meglio della clemastina; ha spinto gli OPC a maturare in oligodendrociti e iniziare a mielinizzare gli assoni vicini; e ha attraversato la barriera ematoencefalica. Ma la cosa più significativa è che ha invertito la degradazione osservata in un modello murino di SM. Nel 2021, PIPE-307 ha superato una sperimentazione clinica di Fase I, dimostrando la sua sicurezza. Attualmente è in fase di sperimentazione su pazienti con SM in Fase II. Se avrà successo, potrebbe trasformare il modo in cui viene trattata la SM.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Poon M et al. PNAS USA 2024 Aug 6; 121(32):e2407974121.
Sci Rep. 2024 May 8; 14(1):10573.
Mol Neurobiol. 2021 Feb; 58(2):470-482.