L’invecchiamento è tipicamente caratterizzato dal deterioramento delle caratteristiche strutturali e funzionali di un organismo nel tempo. Uno dei tratti distintivi dell’invecchiamento è l’accumulo di cellule senescenti, che porta a un declino delle capacità rigenerative e alla creazione di un ambiente pro-infiammatorio che favorisce lo sviluppo di stati patologici. L’osteoporosi è una malattia associata all’invecchiamento sia negli uomini che nelle donne, anche se le donne sono più colpite. Il metabolismo osseo aberrante è una caratteristica fondamentale nella fisiopatologia dell’osteoporosi, ma dati sempre più numerosi indicano che la sua radice non deriva esclusivamente dall’osso stesso. Capire come i tessuti delle nostre ossa, ghiandole surrenali, muscoli e grasso “parlano” tra loro potrebbe aiutare gli scienziati a comprendere meglio cosa succede ai nostri scheletri con l’età, quando le nostre ossa tendono a perdere massa e a indebolirsi, esponendoci al rischio di cadute e fratture.
La dott. ssa McGee Lawrence e il suo team dell’Università di Augusta in Georgia credono che la risposta possa risiedere nel modo in cui gli ormoni dello stress segnalano allo scheletro di produrre più cellule che producono ossa chiamate osteoblasti invece di osteoclasti che dissolvono le ossa e come ciò cambia con l’età. Ecco perché hanno creato un modello knockout (topo), per quello che pensavano fosse un recettore chiave che aiutava ad avviare quel processo di produzione ossea. E invece di risolvere il problema, ha peggiorato tutto. Poi hanno capito, per farla breve, che c’era un altro recettore trascurato che potrebbe essere la causa di alcuni di questi problemi. Il recettore mineralcorticoide, o MR-alfa, è meglio noto come un regolatore chiave della pressione sanguigna ed è altamente espresso nei reni e nel sistema cardiovascolare, ma non è stato molto studiato nelle ossa. Gli ormoni dello stress come l’aldosterone aiutano a regolare l’equilibrio del sodio e la pressione sanguigna in tutto il corpo.
L’aldosterone influenza anche la funzione e la creazione di osteoblasti, che producono ossa, e osteoclasti, che le dissolvono e le scompongono. MR-alfa è sopratutto un recettore per l’aldosterone. E poi per i glucocorticoidi, ormoni steroidei che sono un modulatore chiave della risposta allo stress. E come per ogni cosa nel corpo, si tratta di mantenere le cose in equilibrio. Troppi glucocorticoidi e si ottengono risultati come problemi al sistema immunitario, ipertensione e perdita ossea. Gli effetti dei glucocorticoidi mediati tramite GR-alfa possono essere interrotti utilizzando antagonisti GR. Il mifepristone è stato segnalato per la prima volta nel 1981 come antagonista GR ma in seguito riconosciuto anche come antagonista di PR-A. Altri antagonisti GR e modulatori selettivi GR progettati per non avere alcun effetto sull’attività di PR sono stati studiati e sono in varie fasi di sviluppo tra cui miricorilant, relacorilant e dicicloesil-ftalato (DCHP), che è un agente plastificante ed un inquinante ambientale.
Tra i modulatori selettivi di GR, è stato scoperto che il miricorilant antagonizza sia MR che GR. Le cellule staminali mesenchimali del midollo osseo (BMSC) sono cellule multipotenti che possono differenziarsi in vari lignaggi cellulari, tra cui osteoblasti e adipociti. È stato riportato che la composizione cellulare del midollo osseo cambia con l’età. Gli adipociti del midollo osseo (BMAd) sono rari nel midollo osseo nelle prime fasi della vita, ma si accumulano gradualmente nelle ossa lunghe intorno alla pubertà. Con l’avanzare dell’età, l’adiposità del midollo osseo aumenta in modo significativo, determinando lo sviluppo di un midollo grasso. Inoltre, è stato scoperto che gli osteoblasti più anziani accumulano più lipidi intracellulari rispetto agli osteoblasti più giovani, il che potrebbe contribuire ad una maggiore adiposità del midollo con l’età. Gli scienziati ritengono che questo accumulo potrebbe essere facilitato da cambiamenti epigenetici, per lo più correlati al tasso di deacetilazione degli istoni.
Sia gli osteoblasti che gli adipociti del midollo osseo derivano dallo stesso pool di progenitori di cellule staminali mesenchimali multipotenti; e lo spazio del midollo osseo è una posizione unica in cui i tessuti scheletrici e adiposi si interfacciano direttamente, sebbene i dati emergenti da studi di sequenziamento dell’RNA a singola cellula su larga scala abbiano dimostrato che le cellule simili ai preadipociti rappresentano uno stato distinto dagli osteoblasti e dai loro precursori tra i BMSC. È stata segnalata una relazione inversa tra osso e abbondanza di BMAT in una varietà di stati patologici e fenomeni naturali, tra cui invecchiamento, carenza di estrogeni, anoressia, restrizione calorica, diabete e inattività fisica. I BMAT si espandono anche in casi di lesioni del midollo spinale, dieta ricca di grassi e trattamento con farmaci cortisonici. E qui sta la novità: la dottoressa McGee-Lawrence ritiene che questi segnali stressogeni legati alla vita biologica non siano solo dipendenti dagli effetti del cortisolo e del suo recettore GR-alfa, ma anche dal legame con il recettore MR-alfa.
Queste informazioni possono aiutare a comprendere come ancora non ci siano nozioni complete sul fenomeno dell’osteoporosi e che le azioni delle terapie a base di cortisone (che sono più frequenti nell’età adulta e anziana) possono in realtà essere mediate più del recettore MR-alfa che da quello del cortisolo o GR-alfa. Tutti conoscono l’osteoporosi derivata dall’uso cronico degli steroidi (iatrogena). Implicazioni ulteriori sono quelle derivate dalle azioni dei corticosteroidi nel sistema immunitario, dato che questa classe di farmaci ha effetti immunosoppressivi ancora oggi sfruttati nella gestione di molte malattie autoimmuni. E’ da indagare se le loro azioni sulle cellule immunitarie possano dipendere anche dall’intervento del recettore MR.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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Pubblcazioni scientifiche
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