Gli acidi biliari hanno origine nel fegato, vengono immagazzinati nella cistifellea e infine rilasciati nell’intestino, dove vengono utilizzati per aiutare la digestione dopo aver consumato un pasto. I microbi nel nostro intestino metabolizzano gli acidi biliari prodotti dal fegato, trasformandoli in un’ampia gamma di molecole diverse chiamate acidi biliari secondari, che tendono ad essere più facili da assorbire per l’organismo. Sebbene molti studi abbiano fatto luce sul ruolo intricato e indispensabile che il microbiota intestinale svolge negli stati fisiologici e patologici dei suoi ospiti, molto resta inesplorato. Con le emergenti tecnologie omiche integrate negli studi relativi al microbiota intestinale, sono state generate nuove intuizioni che rivelano associazioni critiche tra determinati acidi biliari derivati dal metabolismo microbico e la salute umana. Ci sono prove che alcuni di questi composti possono anche influenzare la comparsa di tumori intestinali.
Gli acidi biliari esercitano la loro funzione legandosi a un gruppo di recettori di membrana cellulare e nucleari noti collettivamente come recettori regolati dagli acidi biliari (BARR), espressi nei monociti, nei macrofagi residenti nei tessuti, nelle cellule effettrici T CD4+, tra cui Th17, nelle cellule T regolatrici, nelle cellule dendritiche e nel tipo 3 delle cellule linfoidi intestinali (ILC3) e nelle cellule NKT, evidenziando il loro ruolo nella regolazione immunitaria. I due recettori meglio caratterizzati appartenenti alla famiglia BARR sono il recettore Farnesoide-X (FXR-alfa) e il recettore TGR5 accoppiato alle proteine G. Tra i recettori di membrana attivati dagli acidi biliari, vi sono anche il recettore della sfingosina 1-fosfato (S1PR2), che lega l’acido litocolico (LCA), i recettori muscarinici M2 e M3 attivati da DCA e LCA, e i recettori del peptide formil (FPR), di cui il CDCA è un antagonista.
I derivati dell’acido litocolico (LCA) e dell’acido desossicolico (DCA) agiscono come importanti molecole di segnalazione che regolano la differenziazione delle cellule Th17 e Treg, che modulano ulteriormente l’infiammazione intestinale. I derivati distinti di LCA e DCA, tra cui iso-, 3-oxo-LCA/DCA, allo-, 3-oxoallo- e iso-alloLCA, sono prodotti dalla cooperazione di 5α/β-reduttasi e 3α/β-idrossisteroide deidrogenasi nei tessuti umani. 3-OxoLCA si lega direttamente al fattore di trascrizione delle cellule T RORγt e inibisce la differenziazione delle cellule Th17, mentre isoalloLCA migliora la differenziazione delle cellule Treg antinfiammatorie attraverso la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) mitocondriali che aumentano l’espressione di FOXP3. Questo fattore di trascrizione nelle cellule Treg è coinvolto nel mantenimento dell’omeostasi del sistema immunitario intestinale per preservare il sistema di barriera intestinale.
Finora, la ricca diversità e la gamma di funzioni degli acidi biliari secondari sono state sottovalutate dagli scienziati. I ricercatori della Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences dell’Università della California di San Diego hanno scoperto migliaia di acidi biliari precedentemente sconosciuti utilizzati dal nostro microbioma intestinale per comunicare con il resto del corpo. I risultati, come descritto dal coautore dello studio ed esperto di acidi biliari Lee Hagey, PhD, sono simili a una “tavola di Rosetta” molecolare, che fornisce informazioni precedentemente sconosciute sul linguaggio biochimico utilizzato dai microbi per influenzare sistemi di organi distanti. Oltre ad aiutare la digestione, gli acidi biliari sono anche importanti molecole di segnalazione che aiutano a regolare il sistema immunitario e svolgono importanti funzioni metaboliche, come il controllo del metabolismo dei lipidi e del glucosio dall’intestino al fegato.
Queste molecole aiutano anche a spiegare come i microbi nell’intestino siano in grado di influenzare sistemi di organi distanti. La principale implicazione di questa conoscenza è la comprensione e il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali (IBD). I cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale sono considerati uno dei principali fattori scatenanti delle IBD, ma i meccanismi molecolari e i mediatori coinvolti non sono ancora del tutto compresi. In questo contesto, gli acidi biliari generati all’interfaccia tra l’ospite e il microbiota intestinale stanno suscitando un interesse crescente. Diversi studi nel corso degli anni hanno indagato la composizione del pool di acidi biliari nei pazienti con IBD. Questi studi hanno dimostrato che una riduzione del pool di acidi biliari è presente nei pazienti con IBD solo quando la malattia coinvolge sia l’ileo che il colon. I principali studi in questo campo sono stati condotti su pazienti con malattia di Crohn (CRO).
Una ridotta escrezione di acidi biliari secondari è stata rilevata anche nella colite ulcerosa (ULC) e attribuita a un tempo di transito ridotto (diarrea), pH fecale ridotto e attività della 7-alfa-deidrossilasi compromessa. Nel corso degli anni, diversi altri studi hanno confermato che un malassorbimento degli acidi biliari si verifica nei pazienti con IBD con malattia ileocolica. Di rilievo, non solo si verifica una deplezione degli acidi biliari nei pazienti con malattia di Chron con malattia ileocolica, ma anche la composizione del pool di acidi biliari cambia nei pazienti con ULC durante la riacutizzazione della malattia, con un’aumentata escrezione di acidi biliari coniugati e una ridotta escrezione di acidi biliari secondari. La riduzione degli acidi biliari secondari nel colon potrebbe essere di rilevanza patogena, poiché gli acidi biliari secondari sono i principali ligandi di TGR5 nel colon e questo recettore è stato discusso in precedenza reprime l’attivazione dell’immunità innata.
È ormai chiaro che la disbiosi influisce sulla capacità del microbiota intestinale di regolare l’immunità innata nell’intestino. Parte di queste comunicazioni disfunzionali tra il microbiota alterato e il sistema immunitario intestinale sono mediate dalla ridotta generazione di metaboliti benefici, tra cui acidi grassi a catena corta (SCFA), metaboliti del triptofano e acidi biliari secondari e altri derivati degli acidi biliari come gli acidi biliari 3-cheto e 7-cheto. Poiché gli acidi biliari secondari sono ligandi preferenziali per TGR5 e questo recettore è altamente espresso nel colon, si potrebbe ipotizzare che questi cambiamenti potrebbero aggravare ulteriormente la disfunzione immunitaria osservata nei pazienti con IBD. D’altra parte, la somministrazione di agonisti TGR5 ripristina l’infiammazione intestinale nei modelli murini di colite con un forte aumento della produzione di IL-10 che è una classica citochina antinfiammatoria.
L’uso di uno specifico agonista TGR5 come BAR501 (il primo scoperto) potrebbe agire a livello del colon senza indebolire il sistema immunitario sistemico, a differenza, ad esempio, della terapia con glucocorticoidi che è ancora impiegata nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali e che è noto portare nel tempo tanti effetti collaterali.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Consigliati in questo sito
La disbiosi intestinale: cosa e come succede che il microbiota diventa fonte di salute o malattia?(13/12/2023)
Perchè la ricerca sul Parkinson sta puntando tutto l’interesse sul microbiota intestinale?(17/10/2023)
Gli sforzi contro Crohn & Co.: ed è sempre più chiaro che il problema è nelle comunità intestinali(03/10/2023)
Genetica, stress ossidativo e microbiota: come si connettono fra loro per causare il morbo di Crohn?(26/06/2023)
Coliti infiammatorie: microbiota al centro per la medicina personalizzata(31/09/2019)
Pubblicazioni scientifiche
Mohanty I, Mannochio-Russo H et al. Cell 2024; in press.
Collins SL et al. Nature Rev Microbiol. 2023; 21(4):236.
Song X, Sun X, Oh SF et al. Nature. 2020; 577:410–415.
Quinn RA, Melnik AV et al. Nature. 2020; 579:123–129.
Fiorucci S, Biagioli M et al. Front Immunol. 2018; 9:1853.
Kruis W, Kalek HD et al. Digestion. 1986; 35:189–198.
Rutgeerts P et al. Eur J Clin Investig. 1982; 12:135–143.
Vantrappen G, Ghoos Y et al. Gut. 1977; 18:730–735.