Una grande collaborazione di ricerca, guidata dal MRC Centre for Medical Mycology dell’Università di Exeter, si è concentrata su come le cellule immunitarie percepiscono il loro ambiente. Questa attività la flogosi che danneggia le cellule. La nuova ricerca, pubblicata sulla famosissima rivista Nature e finanziata dal Medical Research Council e Wellcome, ha esaminato il comportamento di un recettore noto come MICL e il suo ruolo sia nella prevenzione dell’infiammazione che nella protezione dalle infezioni. In pratica, gli scienziati hanno scoperto che il MICL è un recettore che causa gravi malattie infiammatorie quando le sue funzioni vengono alterate. Ciò apre le porte allo sviluppo di nuove terapie che prendono di mira il MICL, che potrebbero ridurre la gravità di certe malattie infiammatorie e proteggere da alcune tipologie di infezioni, incluse quelle da COVID-19 poichè MICL sembra partecipare alla reazioni patologiche dei globuli bianchi nella “tampesta di citochine”
La maggior parte dei recettori nel sistema immunitario percepisce il proprio ambiente e invia segnali alle cellule, dicendo loro di attivarsi in risposta a cambiamenti come infezioni o danni ai tessuti. Il lavoro del team ha rivelato che il MICL fa l’opposto, inibendo l’attivazione della cellula. Questa è una funzione importante, poiché l’iperattivazione delle cellule immunitarie può portare a danni cellulari e allo sviluppo di malattie autoimmuni se non controllata. Il team ha continuato a dimostrare il ruolo essenziale che MICL svolge nella regolazione dell’infiammazione nell’artrite e in alcune altre malattie autoimmuni. La nuova ricerca, condotta sui topi e verificata nei pazienti, si è concentrata sulla funzione di MICL nei globuli bianchi del sangue più abbondanti chiamati granulociti neutrofili. Come risultato di una malattia autoimmune o di un’infezione, i neutrofili possono subire NETosi, una forma di morte cellulare che è fondamentale per il controllo delle infezioni ma è molto infiammatoria.
Il team ha scoperto che MICL è in grado di rilevarlo e la sua attività inibitoria impedisce ad altri neutrofili di morire in questo modo. MICL riconosce direttamente il DNA nelle NETs; questa interazione è fondamentale per regolare l’attivazione dei neutrofili. La perdita o l’inibizione della funzionalità di MICL porta alla formazione incontrollata di NET attraverso il percorso ROS-PAD4 e allo sviluppo di un ciclo di feedback auto-infiammatorio. La morte cellulare da NETosi è stata collegata a malattie infiammatorie come lupus, psoriasi e artrite reumatoide. Queste malattie infiammatorie portano alla produzione di anticorpi che si legano a MICL, impedendone la funzione inibitoria e causando una malattia più grave. Al contrario, lo studio ha dimostrato che aumentare la NETosi bloccando la funzione di MICL può proteggere dalle infezioni. Nei topi con artrite, il gruppo ha dimostrato che la perdita genetica di MICL ha portato a una malattia più grave a causa dell’eccessiva formazione di trappole extracellulari (NETs).
Una malattia più grave si è verificata anche nei topi normali quando sono stati applicati anticorpi mirati a MICL. In effetti, una malattia più grave è stata osservata anche nei pazienti umani con artrite che possedevano anticorpi mirati a MICL. Pertanto, il riconoscimento di NET da parte di MICL rappresenta un percorso autoregolatorio fondamentale che controlla l’attività dei neutrofili e la formazione di NETs. MICL appartiene alle lectine di tipo C (è anche chiamato CLEC12A). I neutrofili esprimono recettori immunitari innati appartenenti alle lectine di tipo C, come CLEC2, Mcl (CLEC4D), Mincle (CLEC4E), MDL-1 (CLEC5A) e Dectin-1 (CLEC7A). Pare che Dectin-1 si comporti come il recettore principale per i β-glucani fungini; Mincle è un recettore multifunzionale che riconosce i funghi Malassezia e le strutture micobatteriche mentre MDL-1 è probabilmente coinvolto nel riconoscimento virale.
Non si hanno molte informazioni su questi recettori, anche se si potrebbe ipotizzare che rappresentino il ponte tra patogeni esterni e l’insorgenza di autoimmunità. MICL è stato già dimostrato partecipare nell’infiammazione che caratterizza l’artrite reumatoide, dive funge anche da auto-antigene. Il blocco anticorpale di MICL ritarda l’insorgenza dell’EAE (la forma di laboratorio della sclerosi multipla) e attenua la gravità della malattia compromettendo l’infiltrazione delle cellule mieloidi nel sistema nervoso centrale e ripristinando l’immunità positiva. Più recentemente, la sua presenza sembra necessaria perché si plasmodio della malaria posso insidiarsi nel sistema nervoso per causare la forma “cerebrale” della malattia. Questo apre uno spiraglio al trattamento di questa pericolosa malattia infettiva che è ancora molto diffusa in tutta l’Africa e l’Asia.
Infine esistono dati recenti che indicano come la presenza cellulari di MICL possa fungere da marker prognostico per la leucemia mieloide acuta, i cui precursori midollari sono proprio quelli che daranno origine ai granulociti neutrofili. Una bassa espressione di MICL sui blasti leucemici sembra essere associata in modo indipendente a una minore probabilità di raggiungere la remissione completa dopo 1 ciclo di chemioterapia di induzione, una sopravvivenza libera da eventi più breve, nonché una sopravvivenza complessiva, indicando potenziali proprietà prognostiche dell’espressione stessa di questo recettore. La mancanza della sua espressione sulle normali cellule staminali emopoietiche e progenitrici, al contrario di CD123 e CD33, potrebbe comportare una minore tossicità per quanto riguarda le citopenie, rendendo MICL un bersaglio interessante per immunoterapie innovative accanto a quelle classiche quali le CAR-T.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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