Background
Dieta e nutrizione svolgono un ruolo fondamentale nella salute umana, con quantità, composizione e qualità della dieta, nonché orari dei pasti, fattori determinanti per la disponibilità di nutrienti che, a loro volta, regolano i processi fisiologici. Ricerche recenti si sono anche concentrate sulla comprensione di come la dieta influenzi le traiettorie delle malattie. Tuttavia, c’è ancora una carenza di informazioni sull’impatto di specifici componenti dietetici sulla prevenzione o sul rischio di malattie. I risultati di vari studi epidemiologici hanno scoperto che specifici modelli dietetici modulano il rischio di varie malattie, tra cui il cancro. Mentre è stato scoperto che le diete ricche di zuccheri e grassi saturi aumentano il rischio di diabete e malattie cardiovascolari, si ritiene che quelle costituite in gran parte da verdure, frutta e fibre riducano il rischio di malattie metaboliche e cardiovascolari. Allo stesso modo, si ritiene che le diete ricche di carne lavorata e alcol aumentino il rischio di cancro, ma si ritiene che la dieta mediterranea riduca il rischio di carcinogenesi.
Percorsi metabolici tumorali e disponibilità di nutrienti
I ricercatori hanno esaminato le conoscenze esistenti sulle differenze nei requisiti nutrizionali e nei percorsi metabolici tra il microambiente tumorale e i tessuti sani circostanti. L’ambiente immunosoppressivo all’interno dei tumori è il risultato delle cellule tumorali che privano le cellule immunitarie di metaboliti essenziali come ossigeno e glucosio, aumentando al contempo i livelli di adenosina, lattato e altri mediatori che riducono ulteriormente la funzione delle cellule immunitarie. La riprogrammazione metabolica che avviene all’interno del microambiente tumorale ha un impatto su vari sottoinsiemi di cellule immunitarie. I principali percorsi metabolici nelle cellule immunitarie che si ritiene vengano riprogrammati all’interno del microambiente tumorale includono il ciclo del pentoso-fosfato, il ciclo mitocondriale di Krebs, la glicolisi, la fosforilazione ossidativa, il percorso degli amminoacidi e la sintesi degli acidi grassi.
Eterogeneità biochimica: l’esempio dei tipi di cellule del cancro al seno
Gli scienziati sanno da tempo che esistono differenze metaboliche anche all’interno dello stesso tipo di tumore analizzato (eterogeneità biochimica). Ad esempio, le cellule di cancro al seno MCF-7 e MDA-MB453 hanno un flusso glicolitico diverso, essendo più alto nelle prime e questo può essere correlato alla diversa espressione e regolazione degli enzimi nelle due linee cellulari. Le MCF-7, infatti, hanno livelli più alti di enzimi PFK-1, GA-3-PDH e piruvato chinasi rispetto alle altre; in entrambe le linee questi enzimi e l’enolasi aumentano fortemente con la densità cellulare; tuttavia, il flusso glicolitico è ridotto ad alte densità nelle cellule MDA-MB453 ma rimane invariato nelle MCF-7.
Entrambe le linee consumano glutammina nella stessa quantità, perché hanno il set enzimatico corrispondente in modo identico; l’unica differenza è l’enzima malico deidrogenasi (MDH), che è sette volte più alto nelle cellule MCF-7 e fa sì che venga prodotto più NADH, che funge da cofattore enzimatico. Nelle MCF-7, il flusso glicolitico aumenta il flusso glutaminolitico; quindi in condizioni di glicolisi inferiore il consumo di glutammina è ridotto e quello di glutammato aumenta. Tutto il contrario accade per le cellule MDA-MB453, in cui la produzione di glutammato è stimolata ad alte concentrazioni di glucosio. Questo diverso comportamento cellulare è correlato alla diversa richiesta di nutrienti: le MCF-7 sono incapaci di crescere in assenza di glucosio.
Al contrario, le MDA-MB453 richiedono specificamente galattosio come fonte di energia. Le MCF-7 hanno maggiori quantità di NADH a causa dell’abolizione dello shuttle del glicerolo-3-fosfato. Livelli elevati di NADH inibiscono quindi l’enzima UDP-galattosio epimerasi, che regola la conversione glucosio-6-fosfato=galattosio-1-fosfato. Nelle cellule MDA-MB453, l’epimerasi promuove il flusso di galattosio glucosio-6-P per la glicolisi, mentre il galattosio ha un ruolo più strutturale (glicoproteine e antigeni di superficie). La specificità dei nutrienti saccaridici porta anche a possibili cambiamenti nella segnalazione intracellulare, che è associata alla replicazione cellulare e alla malignità.
In entrambi i casi, MCF-7 e MDA-MB453, il blocco proliferativo indotto con derivati dell’AMP ciclico o deprivazione di zucchero (glucosio per uno, galattosio per l’altro), è correlato a una riduzione del contenuto cellulare di proteine fosforilate sulla tirosina. Tra le altre cose, metaboliti intermedi come fruttosio-1,6-difosfato e 5-fosforiboso pirofosfato influenzano l’attività di alcune protein-chinasi, mentre il glicerolo-3-fosfato può influenzare quella delle protein-serina fosfatasi (PP-1, PP2A, ecc.). Invece, metaboliti come glucosio-6-fosfato, ribosio-5-fosfato e O-fosfoserina possono influenzare negativamente le fosfotirosina fosfatasi (PTP). Oltre a disattivare direttamente le tirosina-chinasi, le PTP disattivano anche parzialmente il percorso mitogenico delle MAP chinasi (ERK), che è richiesto da tutte le cellule tumorali per la loro duplicazione.
Disattivano anche altre MAP-chinasi coinvolte nello stress cellulare (JNK e p38RK) indotto da riprogramma metabolico, esposizione alle radiazioni e farmaci chemioterapici. Ciò significa che la disponibilità e la selettività dei nutrienti determinano la possibilità di utilizzare farmaci specifici per trattare alcune forme di cancro piuttosto che altre. Gli analoghi della glutammina (ad esempio azaserina e DON) sono stati impiegati in passato e poi abbandonati per la loro eccessiva tossicità. Nell’ultimo decennio è tornato a crescere un rinnovato interesse per queste molecole, con versioni dei farmaci modificate per una minore tossicità, come il derivato ora studiato dagli scienziati della Johns Hopkins University. Oltre alla sintesi di basi, la glutammina entra nella sintesi del glutatione, il principale antiossidante cellulare. Abbattere le difese redox cellulari aumenta l’efficacia della chemioterapia.
Interventi dietetici e cancro
L’impatto degli interventi dietetici sulle malattie, incluso il cancro, può essere decifrato meglio con una conoscenza approfondita dei percorsi metabolici dei macronutrienti come proteine, grassi e carboidrati. Il metabolismo sistemico può essere modulato regolando l’assunzione di macronutrienti e influenzando i percorsi metabolici utilizzati da questi macronutrienti. Diete speciali come le diete chetogeniche, le diete con restrizione calorica, le diete ricche di grassi, le diete che imitano il digiuno e persino le diete ricche di sale, così come le restrizioni dietetiche, si basano sul concetto di modifiche del metabolismo sistemico attraverso modulazioni dell’assunzione di macronutrienti. I ricercatori hanno anche esaminato studi che hanno valutato il ruolo dei fattori dietetici nel trattamento del cancro, in particolare l’uso di interventi nutrizionali per migliorare l’efficacia dell’immunoterapia e di altri trattamenti contro il cancro.
È stato scoperto che le restrizioni caloriche aumentano la risposta delle cellule T all’immunoterapia. Al contrario, l’uso di mimetici della restrizione calorica ha migliorato l’efficacia della chemioterapia e dell’immunoterapia. La restrizione calorica si è rivelata efficace anche nel modulare il microambiente tumorale quando associata alla radioterapia nei casi di cancro al seno triplo negativo. I corpi chetonici prodotti dal digiuno o dalla dieta chetogenica sono potenti regolatori immunitari: agiscono in modo simile agli acidi grassi a catena corta (SCFA) come il propionato e il butirrato per regolare l’espressione genica tramite recettori o modulazione diretta della modifica degli istoni nucleari. Il butirrato e il beta-idrossibutirrato sono inibitori diretti delle istone deacetilasi (HDAC), che regolano l’espressione genica. Gli inibitori di questi enzimi (ad esempio voninostat, panabinostat, ecc.) sono attualmente esplorati e impiegati come farmaci antitumorali.
Infine, gli studi hanno scoperto che le alterazioni nella diversità e composizione del microbioma intestinale dovute a interventi dietetici cambiano i livelli di metaboliti derivati dal microbiota che influenzano direttamente l’attività antitumorale. Molti studi hanno ora scoperto che tumori come il carcinoma polmonare, il carcinoma pancreatico, il melanoma, il cancro al seno e il cancro al colon hanno risultati migliori con la terapia del checkpoint immunitario (ad esempio anti-PD L1) quando il microbiota è più bilanciato con specie probiotiche come Lactobacillus, Bifidobacterium, Leuconostoc, Akkermansia, ecc., che producono SCFA. Scenari simili sono recepiti dalla somministrazione animale degli stessi SCFA, indicando forse che queste biomolecole sono i principali mediatori dell’immunità antitumorale nell’uomo. I polifenoli e i flavonoidi sono altri potenti regolatori delle specie probiotiche; la loro presenza in diete benefiche (ad esempio la dieta mediterranea) può giustificare gli effetti positivi che una buona dieta può avere sulla condizione tumorale.
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