Negli ultimi decenni, è stato ampiamente dimostrato che i metaboliti derivati dal microbiota intestinale possono alterare la funzionalità intestinale, causando così una serie di malattie. In particolare, la fenilacetil-glutammina (PAG), un metabolita derivato dai batteri, ha recentemente attirato l’attenzione per il suo ruolo nell’inizio e nella progressione delle malattie cardiovascolari e cerebrovascolari. Questo metabolita PAG è un sottoprodotto dell’acetilazione degli amminoacidi del suo precursore acido fenilacetico (PAA) da una gamma di fonti alimentari come uova, carne, latticini, ecc. E’ anche uno dei maggiori scarti metabolici della malattia genetica fenilchetonuria. Il metabolismo della fenilalanina dipendente dal microbiota produce PAA, che è un intermedio cruciale catalizzato da diversi percorsi catalitici microbici. Il PAA si coniuga con la glutammina e la glicina nel fegato e nei reni per formare prevalentemente PAG negli esseri umani e fenilacetil-glicina nei roditori.
Poiché la PAG è presente in organi come reni e fegato e nella circolazione sistemica, i livelli aumentati di questo metabolita sono stati collegati all’inizio e alla progressione di malattie che coinvolgono i sistemi renale, epatico, cardiovascolare e cerebrovascolare. La traslocazione dei microbi o della PAG dall’intestino ad altri organi è stata anche collegata a danni cerebrovascolari, cardiovascolari ed epatici, malattie renali croniche e percorsi attivati dall’infiammazione. La PAG è associata alla trombosi in quanto potenzia l’attivazione piastrinica mediata attraverso i recettori adrenergici α2A, α2B e β2 accoppiati alle proteine G, aggravando così le condizioni patologiche. Le prove cliniche suggeriscono che livelli elevati di PAG sono associati ad eventi patologici di malattie cardiovascolari, cerebrovascolari e neurologiche. I ricercatori della Cleveland Clinic hanno fatto una scoperta significativa su un altro tassello di questo puzzle.
La loro ricerca ha scoperto che la fenilacetilglutamina (PAG) interagisce con posizioni precedentemente sconosciute sui recettori adrenergici beta-2 sulle cellule cardiache una volta che entra nella circolazione. È stato dimostrato che la PAG interagisce con i recettori adrenergici beta-2 per influenzare la forza con cui le cellule del muscolo cardiaco si contraggono, un processo che contribuisce all’insufficienza cardiaca. I ricercatori hanno dimostrato che parti mutanti del recettore adrenergico beta-2 che in precedenza si pensava non fossero correlate all’attività di segnalazione nei modelli preclinici impedivano alla PAG di deprimere la funzione del recettore. Lo stesso team di scienziati ha precedentemente dimostrato che livelli circolanti elevati di PAG nei soggetti sono associati a un rischio maggiore di sviluppare insufficienza cardiaca e portano a esiti peggiori per i pazienti con insufficienza cardiaca.
Hanno anche dimostrato che il percorso di segnalazione microbico intestinale della PAG era meccanicamente collegato a numerose caratteristiche correlate all’insufficienza cardiaca e ai rischi di malattie cardiovascolari. Studi precedenti di questo team di ricerca hanno scoperto che i livelli circolanti di PAG erano associati alla presenza di insufficienza cardiaca e agli indici di gravità, e che PAG favoriva direttamente le caratteristiche rilevanti per l’insufficienza cardiaca, tra cui un battito cardiaco indebolito. Gli effetti avversi di PAG sulle caratteristiche rilevanti per l’insufficienza cardiaca sono stati invertiti utilizzando un comune betabloccante nei modelli preclinici, rafforzando il legame tra PAG, insufficienza cardiaca e recettori beta-adrenergici. Le nuove scoperte ci avvicinano di un passo al targeting terapeutico di questo percorso per sviluppare un trattamento migliorato per la prevenzione dell’insufficienza cardiaca.
Gli studi attuali hanno approfondito la determinazione del modo in cui PAG interagisce con i recettori beta-adrenergici. Gli scienziati hanno effettivamente mutato diverse aree nel recettore beta-2 e hanno testato se la segnalazione potesse avvenire con l’ormone naturale adrenalina. I test preclinici hanno mostrato che la mutazione di alcune posizioni ha mantenuto il sito di legame dell’adrenalina sia intatto che funzionante, ma il recettore mutante non era più regolato negativamente dal PAG. Questi risultati indicano che i recettori beta-2 possono essere regolati da un secondo sito di legame per la PAG che agisce come un “interruttore personalizzato” per il percorso di segnalazione dell’adrenalina. Poiché la PAG interagisce con il recettore in una posizione diversa dall’adrenalina, gli scienziati teorizzano che potrebbero essere mirati in modo indipendente per bloccare la segnalazione PAG generata dai microbi intestinali dannosi, consentendo però il passaggio dei segnali naturali dell’adrenalina.
Eliminare anche l’eccesso di PAG in circolo significherebbe ridurre anche il rischio trombotico nei pazienti cardiopatici cronici, che è classicamente controllato da farmaci come aspirina, clopidogrel e i nuovi anticoagulanti orali. Ciò sta portando il dott. Hazen e il suo team a un modo completamente nuovo di sviluppare farmaci che regolano il recettore adrenergico beta-2. Stanno attualmente lavorando per sviluppare farmaci che hanno come bersaglio il pathway PAG e le sue interazioni con i recettori adrenergici come una nuova forma di farmaco per il trattamento delle malattie cardiovascolari. Tuttavia, un betabloccante più mirato a bloccare la segnalazione dannosa dai recettori adrenergici, ma che consente il passaggio dei segnali sani, sarebbe un approccio completamente nuovo per il trattamento o la prevenzione del rischio di malattie cardiovascolari. Ciò avrebbe il potenziale per migliorare la qualità della vita dei pazienti che fanno affidamento sui betabloccanti per evitare di sovracaricare il cuore.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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