L’invecchiamento è un processo complesso e multifattoriale che coinvolge sia il declino delle funzioni cellulari che un accumulo di danni molecolari. Uno degli aspetti più studiati dell’invecchiamento è il fenomeno dell’inflammaging, una condizione caratterizzata da un’infiammazione cronica di basso grado che contribuisce alla progressione delle malattie legate all’età, come malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, neurodegenerazione e cancro. Recentemente, la kinasi ribosomiale S6 (RSK1) è emersa come un regolatore chiave di questo processo, influenzando l’infiammazione attraverso il controllo del secretoma delle cellule senescenti. Questo articolo esplorerà come RSK1 modula l’invecchiamento infiammatorio, il ruolo del secretoma senescente, e le implicazioni di queste scoperte per il trattamento delle malattie legate all’età.
L’Inflammaging: un segno distintivo dell’invecchiamento
L’inflammaging è un termine coniato per descrivere lo stato di infiammazione cronica e sistemica che si sviluppa con l’invecchiamento. Questa condizione è caratterizzata dall’attivazione persistente del sistema immunitario e dalla produzione di citochine proinfiammatorie, come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), l’interleuchina-6 (IL-6) e l’interleuchina-1 beta (IL-1β). L’infiammazione cronica di basso grado può promuovere lo sviluppo di patologie degenerative e ridurre la capacità dell’organismo di rispondere in modo efficace a infezioni o lesioni.
Uno dei principali contributori all’inflammaging è la senescenza cellulare, uno stato in cui le cellule cessano permanentemente di dividersi in risposta a vari stress, come danni al DNA, stress ossidativo o accorciamento dei telomeri. Sebbene la senescenza sia inizialmente una risposta protettiva che previene la proliferazione incontrollata delle cellule danneggiate (evitando il rischio di trasformazione tumorale), le cellule senescenti producono e rilasciano una serie di fattori proinfiammatori, noti collettivamente come senescence-associated secretory phenotype (SASP) o secretoma senescente. Il SASP comprende citochine, chemochine, metalloproteasi della matrice (MMPs) e altri mediatori infiammatori, che possono influenzare l’ambiente circostante e contribuire all’infiammazione cronica.
RSK1: un regolatore chiave del secretoma senescente
RSK1 è una serina/treonina kinasi che fa parte della famiglia delle chinasi attivate dalla proteina ERK/MAPK. È coinvolta nella sintesi proteica, nella regolazione della crescita cellulare e della sopravvivenza. Recenti studi hanno rivelato che RSK1 gioca un ruolo cruciale anche nel processo di senescenza cellulare e nell’infiammazione associata. Un’importante scoperta è che RSK1 regola l’attività del secretoma senescente, modulando la produzione e il rilascio di citochine e altri mediatori proinfiammatori. Quando RSK1 è attivata, essa promuove la fosforilazione di specifici substrati che influenzano la trascrizione dei geni associati al SASP, come le citochine infiammatorie IL-6 ed IL-8.
La sovraespressione di RSK1 può quindi esacerbare l’infiammazione cronica e contribuire all’inflammaging, mentre l’inibizione di questa chinasi potrebbe rappresentare una strategia per mitigare gli effetti proinfiammatori delle cellule senescenti. Un ultimo studio pubblicato su Nature Communications ha dimostrato che la soppressione di RSK1 nelle cellule senescenti porta a una significativa riduzione della produzione di fattori SASP, diminuendo così l’infiammazione e migliorando i segni dell’invecchiamento nei modelli animali. Questo suggerisce che RSK1 potrebbe essere un obiettivo terapeutico potenziale per ridurre l’infiammazione cronica legata all’età.
Il Ruolo del SASP nell’invecchiamento e nelle malattie
Il secretoma senescente non solo contribuisce all’inflammaging, ma ha anche effetti deleteri sui tessuti circostanti. Le citochine proinfiammatorie e le proteasi rilasciate dalle cellule senescenti possono degradare la matrice extracellulare, alterare la funzione dei tessuti e promuovere la senescenza nelle cellule vicine attraverso un effetto paracrino. Questo fenomeno, noto come senescenza indotta dal SASP, crea un circolo vizioso in cui l’infiammazione cronica accelera la disfunzione tissutale e l’invecchiamento. L’effetto del SASP è particolarmente evidente nei tessuti ad alta proliferazione, come la pelle, il fegato e i polmoni, dove l’accumulo di cellule senescenti può contribuire alla degenerazione dei tessuti e allo sviluppo di malattie croniche. Ad esempio, nelle arterie, le cellule muscolari lisce senescenti rilasciano citochine proinfiammatorie che promuovono l’infiammazione locale e l’aterosclerosi. Allo stesso modo, nel tessuto adiposo, il SASP contribuisce all’infiammazione associata all’obesità e all’insulino-resistenza, condizioni che aumentano il rischio di diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari.
RSK1 e interventi terapeutici: una nuova frontiera
L’identificazione di RSK1 come regolatore del SASP apre nuove prospettive per il trattamento dell’infiammazione cronica e delle malattie legate all’età. Gli inibitori di RSK1 rappresentano una potenziale strategia terapeutica per ridurre il secretoma senescente e quindi rallentare l’inflammaging. Alcuni studi preclinici stanno già valutando composti in grado di inibire RSK1 e hanno mostrato risultati promettenti nel ridurre l’infiammazione e migliorare la funzione tissutale nei modelli animali. Inoltre, il targeting di RSK1 potrebbe essere combinato con altre strategie di senoterapia, come l’uso di senolitici, farmaci che inducono la morte selettiva delle cellule senescenti, o di senomorfici, agenti che modulano il fenotipo delle cellule senescenti senza ucciderle. Questa combinazione potrebbe massimizzare i benefici terapeutici, riducendo sia l’infiammazione che l’accumulo di cellule senescenti nei tessuti invecchiati.
Prospettive future
L’invecchiamento e l’inflammaging rimangono una delle principali sfide nel campo della ricerca biomedica. Il ruolo di RSK1 nella regolazione del secretoma senescente rappresenta un importante passo avanti nella comprensione dei meccanismi alla base dell’infiammazione cronica legata all’età. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per tradurre queste scoperte in terapie cliniche, le prospettive di interventi che mirino specificamente al SASP e a RSK1 potrebbero offrire nuovi strumenti per combattere le malattie legate all’invecchiamento. L’invecchiamento non è solo una questione di tempo che passa, ma di come il nostro corpo affronta il deterioramento cellulare e l’infiammazione. Ridurre l’inflammaging non solo potrebbe prolungare la vita, ma migliorare significativamente la qualità della vita negli anni avanzati.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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