Variazioni trascrizionali, cerebrali e cliniche associate alla schizofrenia: nuove prospettive sulla malattia

Schizofrenia: una malattia del cervello e dei geni
La schizofrenia è un disturbo psichiatrico complesso e debilitante che colpisce circa l’1% della popolazione mondiale. Caratterizzata da una combinazione di sintomi psicotici, cognitivi e affettivi, la schizofrenia rappresenta una delle principali sfide nella salute mentale a causa della sua complessità clinica e della variabilità nella risposta ai trattamenti. Negli ultimi anni, i progressi nella genomica e nella neurobiologia hanno iniziato a svelare le basi molecolari e cerebrali di questa malattia, suggerendo che le variazioni trascrizionali, le alterazioni cerebrali e i fenotipi clinici siano strettamente interconnessi. La schizofrenia è una malattia eterogenea, che si manifesta con sintomi diversi, tra cui allucinazioni, deliri, disorganizzazione del pensiero, deficit cognitivi e sintomi negativi come apatia e anedonia.

Per decenni, si è ritenuto che la schizofrenia fosse principalmente un disturbo cerebrale, caratterizzato da anomalie strutturali e funzionali nel cervello. Tuttavia, la scoperta che i fattori genetici giocano un ruolo cruciale nello sviluppo della malattia ha portato a una nuova comprensione della schizofrenia come un disturbo complesso che coinvolge sia alterazioni genetiche che ambientali. Questo articolo esaminerà le recenti scoperte che collegano variazioni trascrizionali — i cambiamenti nell’espressione genica — alle alterazioni cerebrali osservate nella schizofrenia e alle manifestazioni cliniche della malattia. Analizzeremo i principali meccanismi molecolari alla base di queste variazioni, come influenzano lo sviluppo del cervello e la funzione neuronale e come queste scoperte potrebbero portare a nuove strategie terapeutiche per la gestione della schizofrenia.

Studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno identificato centinaia di varianti genetiche che aumentano il rischio di schizofrenia, suggerendo che la malattia ha una forte componente ereditaria. Tuttavia, nessuna singola variante genetica è sufficiente a causare la malattia, il che indica che la schizofrenia è il risultato dell’interazione di molteplici varianti genetiche e fattori ambientali . Numerosi studi di neuroimaging hanno dimostrato che la schizofrenia è associata a cambiamenti significativi nella struttura e nella funzione del cervello. Tra le principali alterazioni cerebrali osservate ci sono la riduzione del volume della materia grigia in regioni chiave come l’ippocampo, la corteccia prefrontale e il talamo, oltre a una ridotta connettività funzionale tra diverse regioni cerebrali. Queste alterazioni strutturali e funzionali sono strettamente legate ai deficit cognitivi e ai sintomi clinici della malattia .

Variazioni Trascrizionali e Schizofrenia
Negli ultimi anni, la ricerca si è concentrata sulla comprensione delle variazioni trascrizionali — i cambiamenti nell’espressione genica — che si verificano nei pazienti affetti da schizofrenia. Le variazioni trascrizionali possono fornire un ponte tra le varianti genetiche e le alterazioni cerebrali, offrendo una spiegazione molecolare del perché alcune persone sviluppano la schizofrenia.

1. Alterazioni nell’espressione genica: Studi trascrittomici, che analizzano l’espressione genica a livello globale, hanno rivelato che la schizofrenia è associata a cambiamenti nell’espressione di numerosi geni che regolano funzioni cerebrali critiche, come la sinaptogenesi, la plasticità neuronale e la segnalazione neurotrasmettitoriale. In particolare, i geni coinvolti nella trasmissione del glutammato, la principale via eccitatoria nel cervello, e nella via dopaminergica, una via chiave nella regolazione dell’umore e della motivazione, sono spesso alterati nei pazienti con schizofrenia.
2. Disregolazione dei circuiti neuronali: Le alterazioni trascrizionali possono portare a una disfunzione dei circuiti neuronali, compromettendo la comunicazione tra diverse regioni cerebrali. Questo fenomeno è particolarmente evidente nella corteccia prefrontale, una regione del cervello coinvolta nella regolazione del comportamento, nella pianificazione e nel controllo cognitivo. Studi hanno dimostrato che i pazienti con schizofrenia presentano una ridotta espressione di geni che regolano le sinapsi in questa regione, il che potrebbe spiegare i deficit cognitivi e la disorganizzazione del pensiero tipici della malattia.
3. Impatto epigenetico: Un aspetto cruciale della variazione trascrizionale è il ruolo dell’epigenetica, ovvero le modifiche chimiche al DNA che influenzano l’espressione genica senza alterare la sequenza genetica stessa. L’epigenetica offre un meccanismo attraverso il quale fattori ambientali, come lo stress precoce nella vita, le infezioni o l’uso di sostanze, possono interagire con i geni per aumentare il rischio di schizofrenia. Studi recenti hanno identificato alterazioni epigenetiche, come la metilazione del DNA, che sono associate a cambiamenti nell’espressione di geni legati alla schizofrenia.

Alterazioni cerebrali associate alla schizofrenia

Le variazioni trascrizionali nella schizofrenia hanno un impatto diretto sulle strutture cerebrali, contribuendo alle alterazioni osservate nel cervello dei pazienti. Queste alterazioni includono cambiamenti nella morfologia cerebrale, nella connettività neuronale e nei circuiti funzionali.

1. Riduzione della materia grigia: Gli studi di neuroimaging hanno ripetutamente dimostrato che i pazienti con schizofrenia presentano una riduzione del volume della materia grigia, in particolare nelle regioni frontali e temporali del cervello. Queste aree sono fondamentali per la regolazione delle funzioni cognitive superiori, come la memoria, il linguaggio e la capacità di prendere decisioni. Le variazioni trascrizionali che influenzano i geni coinvolti nella plasticità sinaptica e nella neurogenesi possono contribuire a questa riduzione del volume cerebrale .
2. Alterazioni nella connettività cerebrale: Un altro aspetto critico della schizofrenia è la ridotta connettività funzionale tra le regioni cerebrali, in particolare tra la corteccia prefrontale e altre aree del cervello come l’ippocampo e il talamo. Questa disconnessione cerebrale può spiegare molti dei sintomi della schizofrenia, come la disorganizzazione del pensiero e la difficoltà a integrare le informazioni sensoriali e cognitive. Le variazioni trascrizionali che alterano l’espressione di geni che regolano la mielinizzazione e la connettività sinaptica sono state implicate in queste alterazioni funzionali .
3. Ipercortisolemia e neurotossicità: La schizofrenia è anche associata a livelli elevati di cortisolo, un ormone dello stress. L’ipercortisolemia cronica può avere effetti neurotossici, contribuendo alla degenerazione neuronale e alla riduzione del volume cerebrale. Alcuni studi hanno suggerito che i pazienti con schizofrenia possano avere una disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che porta a una sovrapproduzione di cortisolo. Le variazioni trascrizionali nei geni che regolano la risposta allo stress possono contribuire a questa iperattivazione dell’asse HPA

Manifestazioni cliniche della schizofrenia e variazioni trascrizionali

Le alterazioni trascrizionali e cerebrali sono strettamente legate alle manifestazioni cliniche della schizofrenia. I sintomi della malattia possono essere suddivisi in tre categorie principali: sintomi positivi, sintomi negativi e deficit cognitivi.

1. Sintomi positivi: I sintomi positivi della schizofrenia includono disorganizzazione del pensiero, allucinazioni e delirio. Questi sintomi sono stati collegati a una disregolazione della trasmissione dopaminergica nel cervello, in particolare nella via mesolimbica. Le variazioni trascrizionali nei geni che regolano i recettori dopaminergici e la segnalazione dopaminergica (DAT, DARPP-32, etc.) possono contribuire all’insorgenza di questi sintomi.
2. Sintomi negativi: I sintomi negativi della schizofrenia, come l’apatia, l’isolamento sociale e la ridotta capacità di provare piacere (anedonia), sono stati collegati a una ridotta attività della corteccia prefrontale e a una disfunzione nella via glutamatergica (recettorei mGlu). Le variazioni trascrizionali che alterano l’espressione dei geni coinvolti nella trasmissione del glutammato possono spiegare la ridotta attivazione di queste aree del cervello, contribuendo ai sintomi negativi .
3. Deficit cognitivi: I pazienti con schizofrenia spesso presentano deficit cognitivi significativi, che includono problemi di memoria, attenzione e funzioni esecutive. Questi deficit sono stati collegati a una disfunzione della corteccia prefrontale e a una ridotta connettività tra questa regione e altre aree del cervello. Le variazioni trascrizionali che influenzano l’espressione dei geni coinvolti nella plasticità sinaptica e nella neurogenesi possono contribuire a questi deficit cognitivi.

Implicazioni cliniche e terapeutiche

La comprensione delle variazioni trascrizionali e delle alterazioni cerebrali associate alla schizofrenia offre nuove opportunità per lo sviluppo di trattamenti più mirati ed efficaci. Attualmente, la terapia della schizofrenia si basa principalmente sull’uso di antipsicotici, che agiscono principalmente sui recettori dopaminergici. Tuttavia, molti pazienti non rispondono adeguatamente a questi farmaci, e i trattamenti attuali sono limitati nella loro capacità di affrontare i sintomi negativi e cognitivi della malattia. Al contrario, poiché l’epigenetica svolge un ruolo chiave nella regolazione dell’espressione genica nella schizofrenia, i farmaci che modulano le modifiche epigenetiche, come gli inibitori delle istone deacetilasi (HDAC), potrebbero offrire nuove opportunità per trattare la malattia.

Questi farmaci hanno il potenziale di ripristinare l’espressione genica alterata e migliorare la funzione neuronale. Ed il punto incontro c’è già: l’acido valproico (Depakin) usato da decenni per trattare le sindromi epilettiche e, più recentemente varie forme di sindrome ansiosa e come stabilizzatore dell’umore, oltre ad essere un potenziatore del network del GABA è anche un inibitore moderato delle HDAC 1 e 2, che sono le principali isoforme moderatrici dell’acetilazione istonica. Un altro psicofarmaco ed antiepilettico che inibisce addizionalmente le HDAC3, 6 e 7 è la carbamazepina (Tegretol). Le scoperte degli ultimi vent’anni che collegano le variazioni nell’espressione genica alle alterazioni cerebrali e ai sintomi clinici della schizofrenia, perciò, potranno aprire la strada a nuove strategie terapeutiche più mirate e personalizzate.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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