L’equilibrio cellulare dell’intestino è attentamente regolato ed è influenzato, tra l’altro, dall’alimentazione: un’alimentazione abbondante aumenta il numero totale di cellule nell’intestino, mentre il digiuno ne diminuisce il numero. Anche il numero relativo dei diversi tipi di cellule cambia in base allo stato dei nutrienti. Le domande su come lo stato nutrizionale dell’intestino controlla la divisione e la differenziazione delle cellule staminali e su come cambia l’adattamento nutrizionale delle cellule staminali durante l’invecchiamento non hanno ricevuto una risposta esauriente. L’adattamento dei nutrienti si riferisce al modo in cui i nutrienti guidano la funzione cellulare. La segnalazione cellulare attivata dai nutrienti aumenta la dimensione delle cellule staminali nell’intestino della Drosphila. La dimensione delle cellule staminali, a sua volta, controlla il tipo di cellula in cui le cellule staminali si differenziano. Per la funzione delle cellule staminali è essenziale una regolazione flessibile delle loro dimensioni.
In altre parole, la dimensione delle cellule aumenta o diminuisce dinamicamente, a seconda delle condizioni dietetiche. Tale flessibilità consente alle cellule staminali di differenziarsi in base allo stato nutrizionale prevalente. La capacità delle cellule staminali intestinali di mantenere l’equilibrio cellulare nell’intestino diminuisce con l’invecchiamento. I ricercatori dell’Università di Helsinki hanno scoperto un nuovo meccanismo d’azione tra l’adattamento dei nutrienti delle cellule staminali intestinali e l’invecchiamento. La scoperta potrebbe fare la differenza quando si cercano modi per mantenere la capacità funzionale dell’intestino che invecchia. Utilizzando l’imaging cellulare, i ricercatori hanno scoperto che l’adattamento dei nutrienti alle dimensioni delle cellule staminali e la conseguente differenziazione variano nelle diverse regioni dell’intestino. Hanno inoltre osservato che la capacità delle cellule staminali intestinali di reagire al cambiamento dello stato nutrizionale è notevolmente ridotta negli animali più anziani.
Hanno anche scoperto che, negli animali più anziani, le cellule staminali si trovano in uno stato in cui sono costantemente di grandi dimensioni, il che limita la loro capacità di differenziarsi. Con l’invecchiamento, la regolazione flessibile delle dimensioni delle cellule staminali è stata notevolmente meglio preservata negli animali tenuti sotto un regime dietetico noto come digiuno intermittente. In passato, è stato dimostrato che il digiuno intermittente prolunga la durata della vita degli animali, e i risultati ora ottenuti indicano che la migliore conservazione della funzione delle cellule staminali potrebbe essere alla base di questo fenomeno. Secondo i ricercatori, i meccanismi associati al funzionamento, all’adattamento dei nutrienti e all’invecchiamento delle cellule staminali umane e della Drosophila sono abbastanza simili. Gli scienziati hanno scoperto che l’attivazione del complesso mTOR 1 (mTORC1) della sintesi proteica, aumenta le dimensioni delle cellule staminali intestinali in modo specifico per regione.
A sua volta, l’attività di mTORC1 promuove l’espressione Delta per dirigere il destino cellulare verso il lignaggio enteroblastico assorbente inibendo la differenziazione delle cellule secretorie enteroendocrine. Nelle mosche anziane, la segnalazione ISC mTORC1 è deregolamentata, essendo costitutivamente alta e non risponde alla dieta, cosa che può essere mitigata attraverso il digiuno intermittente permanente. In conclusione, la segnalazione di mTORC1 contribuisce alla decisione sul destino delle cellule staminali intestinali, consentendo il controllo regionale della differenziazione delle cellule intestinali in risposta alla nutrizione. Il destino cellulare è regolato anche dalla morte cellulare programmata o dall’apoptosi, la cui esecuzione è eseguita da enzimi noti come caspasi. Le caspasi inducono la morte cellulare tagliando proteine importanti per la sopravvivenza; generalmente, una loro forte attivazione porta alla morte cellulare.
D’altra parte, un’attivazione debole o moderata può portare a una varietà di fenotipi, tra cui proliferazione, differenziazione, sopravvivenza e migrazione. Alcune cellule possono anche sopravvivere a una forte attivazione della caspasi, una situazione chiamata anastasi. Gli stress cellulari attivano alcune vie di segnalazione della proteina chinasi, le più conosciute delle quali sono la chinasi termica c-Jun (JNK) e la chinasi da stress p38. Nella Drosophila, JNK è spesso descritto come un induttore di morte cellulare: tuttavia, la letteratura suggerisce che JNK induca anche la proliferazione, soprattutto quando la sua attivazione è moderata e le cellule mostrano substrati o fattori di trascrizione regolati da JNK stessa. Sebbene ogni percorso molecolare che porta alla morte o alla proliferazione cellulare sia stato chiarito, ciò che determina l’esito dell’attivazione di JNK, ovvero la morte o la proliferazione cellulare, è rimasto poco chiaro.
Ad esempio, un team indipendente ha scoperto che i livelli di mRNA di un fattore di trascrizione nella Drosophila, CG12744, erano significativamente aumentati nell’intestino medio invecchiato. Questa proteina nucleare della famiglia delle dita di zinco (ZiF) sembra essere regolata direttamente da JNK. L’abbattimento di CG12744 nelle cellule progenitrici aggrava ulteriormente l’iperplasia e la disfunzione intestinale legate all’età. In particolare, dopo l’esaurimento di CG12744 nei progenitori, gli enteroblasti hanno mostrato una maggiore propensione a differenziarsi lungo il lignaggio delle cellule enteroendocrine. Al contrario, la sovraespressione di CG12744 nelle cellule progenitrici ha limitato l’iperplasia intestinale legata all’età nella Drosophila. Inoltre, CG12744 ha impedito la proliferazione e la differenziazione legate all’età delle cellule staminali intestinali modulando le vie EGFR, JNK e BMP.
Ma il quadro è più complesso di questo. In una nuova indagine, un team congiunto delle università di Kyoto, Osaka e Kobe ha dimostrato che un circuito di feedback positivo tra JNK e caspasi può guidare simultaneamente la proliferazione e la morte cellulare e che il percorso da JNK alle caspasi è difettoso nelle cellule staminali intestinali, con conseguente nella loro proliferazione dopo l’attivazione della caspasi. Cosa media la sovraproliferazione ISC indotta dalla caspasi? Tra i percorsi studiati, JNK è risultato essere la chiave: l’inibizione di JNK sopprime la proliferazione delle cellule staminali indotta dalla proteina Synr della drosofila. Questa proteina, invece, attiva la segnalazione JNK attraverso Dcp-1, che è stata rilevata dall’attivazione del fattore di trascrizione AP-1. L’attivazione di JNK è stata sufficiente per indurre la proliferazione delle ISC senza attivazione di Dcp-1, il che è coerente con il ruolo di JNK nella proliferazione delle ISC.
In precedenza, è stato notato che l’attivazione di JNK o il suo attivatore a monte Eiger (l’omologo del TNF-alfa umano nella Drosophila) induce la morte o la proliferazione cellulare. Sebbene sia stato suggerito che la proteina oncogenica Ras influenzi la segnalazione JNK durante la trasformazione cellulare, non esiste un quadro concettuale per interpretare fenotipi contraddittori apparentemente in condizioni fisiologiche. Il team fornisce un quadro concettuale per interpretare queste osservazioni dicotomiche. Fisiologicamente, perché esiste il sistema di feedback che promuove morte e proliferazione contemporaneamente? In precedenza, gli scienziati avevano dimostrato che la segnalazione oncogenica che induce la proliferazione spesso provoca la morte cellulare. Anche qui si potrebbe applicare un concetto simile: i ricercatori ritengono infatti che il ruolo ancestrale delle caspasi sia nella proliferazione cellulare.
Anche questo intuitivamente ha senso: lo scenario secondo cui un meccanismo di proliferazione cellulare ha acquisito la morte cellulare sembra più probabile del contrario. Pertanto, hanno pensato che anche nei tempi moderni le caspasi potrebbero svolgere il ruolo ancestrale nella regolazione della proliferazione cellulare. Riguardo la resistenza delle ISC alla morte cellulare, gli scienziati ipotizzano che un tale sistema esista perché le cellule staminali dei tessuti sono importanti per gli organismi e non dovrebbero morire facilmente. Fra l’altro, ogni organismo evoluto possiede cellule staminali funzionali negli organi che servono alla sua stretta sopravvivenza, come cervello, cuore, pancreas, polmoni e intestino. Avere cellule staminali che tamponano i danni in organi vitali che si danneggiano con l’invecchiamento, può servire al mantenimento della funzionalità fino alla morte dell’organismo.
Comprendere come le cellule staminali si rinnovano resistendo a tutti i tentativi di morte cellulare, è importante per la medicina prativa dato che è possibile impiegarle in decine di condizioni cliniche come le malattie ematologiche, neurodegenerative ed altro ancora. Nel caso delle malattie intestinali, il cui esempio più conosciuto è quello del complesso IBD (Crohn, rettocolite ulcerosa, colite collagenica, ecc.), la manipolazione delle cellule staminali potrebbe aprire la strada al trattamento di quei casi dove è dimostrato che esiste una variazione genetica di fondo (mutazione o polimorfismo), che predispone alla comparsa della condizione.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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