Camminare è qualcosa che la maggior parte delle persone normodotate fa senza pensarci due volte. Eppure in realtà si tratta di un processo complesso che coinvolge vari sistemi neurologici e fisiologici. La malattia di Parkinson (PAD) è una condizione in cui il cervello perde lentamente neuroni della dopamina, con conseguente riduzione della forza e della velocità dei movimenti. Tuttavia, c’è un altro aspetto importante che viene influenzato: la durata delle azioni. Qualcuno con PAD potrebbe non solo muoversi più lentamente ma anche fare meno passi in una sequenza di camminata o in un incontro prima di fermarsi. La dopamina, un neurotrasmettitore cerebrale, è noto soprattutto per il suo ruolo nel piacere e ricompensa ed è lo stesso che carenta nel cervello dei parkinsoniani. Tuttavia, una recente ricerca della Fondazione Champalimaud sposta i riflettori sul coinvolgimento critico della dopamina nel movimento, con implicazioni per la comprensione e il trattamento dei sintomi di questa condizione.
Questo studio mostra che i segnali della dopamina influenzano direttamente la lunghezza delle sequenze di movimento, portandoci un passo avanti verso lo sblocco di nuovi bersagli terapeutici per migliorare la funzione motoria nel PAD. Con questo studio, i ricercatori hanno voluto esplorare la teoria secondo cui le cellule della dopamina non si limitano a motivarci a muoverci, ma migliorano specificamente i movimenti sul lato opposto del nostro corpo. A tal fine, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo compito comportamentale, che richiedeva ai topi che si muovevano liberamente di usare una zampa alla volta per premere una leva per ottenere una ricompensa (una goccia di acqua zuccherata). Per capire cosa stava succedendo nel cervello durante questo compito, i ricercatori hanno utilizzato l’imaging a un fotone mirato alla substantia nigra pars compacta (SNc), la zona cerebrale compromessa nel Parkinson, consentendo agli scienziati di vedere l’attività delle cellule cerebrali in tempo reale.
Hanno ingegnerizzato geneticamente questi topi in modo che i loro neuroni della dopamina si illuminassero quando erano attivi, utilizzando una proteina speciale che si illumina al microscopio. Ciò significava che ogni volta che un topo stava per muovere la zampa o riusciva a ottenere una ricompensa, gli scienziati potevano vedere quali neuroni si accendevano e si eccitavano per l’azione o la ricompensa. Osservando questi neuroni luminosi, le scoperte sono state, letteralmente, “illuminanti”. C’erano due tipi di neuroni della dopamina mescolati insieme nella stessa area del cervello. Alcuni neuroni si attivavano quando il topo stava per muoversi, mentre altri si accendevano quando il topo riceveva la ricompensa. Ma ciò che ha davvero attirato l’attenzione è stato il modo in cui questi neuroni reagivano a seconda della zampa utilizzata dal topo. Il team ha notato che i neuroni eccitati dal movimento si illuminavano di più quando il topo utilizzava la zampa opposta al lato del cervello osservato.
Ad esempio, se guardavano il lato destro del cervello, i neuroni erano più attivi quando il topo usava la zampa sinistra e viceversa. Scavando più a fondo, gli scienziati hanno scoperto che l’attività di questi neuroni legati al movimento non solo segnalava l’inizio di un movimento, ma sembrava anche codificare, o rappresentare, la lunghezza delle sequenze di movimento (il numero di pressioni della leva). Quanto più il topo premeva la leva con la zampa opposta al lato del cervello che stavamo osservando, tanto più attivi diventavano i neuroni. Ad esempio, i neuroni dell’emisfero destro del cervello diventavano più eccitati quando il topo usava la zampa sinistra per premere la leva più spesso. Ma quando il topo premeva maggiormente la leva con la zampa destra, questi neuroni non mostravano lo stesso aumento di eccitazione. In altre parole, questi neuroni si preoccupano non solo se il topo si muove, ma anche di quanto si muove e su quale lato del corpo.
Per studiare come la perdita di dopamina influisce sul movimento, i ricercatori hanno utilizzato la neurotossina MPTP per ridurre le cellule produttrici di dopamina selettivamente su un lato del cervello di un topo. In questo modo, hanno potuto vedere come una minore quantità di dopamina modifica il modo in cui i topi premono una leva con entrambe le zampe. Hanno scoperto che la riduzione della dopamina da un lato portava a un minor numero di pressioni della leva con la zampa sul lato opposto, mentre la zampa sullo stesso lato rimaneva inalterata. Ciò ha fornito ulteriori prove dell’influenza specifica della dopamina sul movimento. Gli scienziati hanno concluso che i neuroni della dopamina legati al movimento fanno molto più che fornire semplicemente la motivazione generale al movimento. Al contrario, l’attività dei neuroni della dopamina legati alla ricompensa è più universale e non favorisce un lato rispetto all’altro.
Ciò rivela un ruolo più complesso dei neuroni della dopamina nel movimento di quanto si pensasse in precedenza. E non è l’unica sorpresa. La disfunzione olfattiva è un sintomo non motorio comune associato al morbo di Parkinson. Questa condizione di solito si manifesta prima dell’insorgenza dei sintomi motori cardinali ed è ancora poco compresa. Attraverso un modello murino di PAD in fase iniziale basato sulla lesione parziale dello striato dorsale (tramite 6-OHDA) per riprodurre il deficit olfattivo e le anomalie cellulari ed elettrofisiologiche associate osservate nei pazienti, gli scienziati hanno studiato l’effetto della somministrazione continua a lungo termine di pramipexolo, un agonista selettivo dei recettori D2/3, sulla disfunzione olfattiva. Hanno scoperto che il pramipexolo ha invertito la compromissione della discriminazione degli odori mostrata dal modello murino nel test di assuefazione/disabituazione.
In linea con osservazioni simili nei pazienti con PAD, il modello murino ha mostrato un aumento delle cellule dopaminergiche parallelo a livelli aumentati del marcatore tirosina idrossilasi nel bulbo olfattivo. Questi cambiamenti, che si ritiene contribuiscano alla disfunzione olfattiva, sono stati aboliti dalla somministrazione orale di pramipexolo. Nel complesso, questi risultati indicano che la stimolazione farmacologica prolungata dei recettori della dopamina D2-like ripristina la discriminazione olfattiva osservata nel parkinsonismo sperimentale..
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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