Background
L’innervazione simpatica è fondamentale per mantenere l’omeostasi metabolica. I progressi nella neuroanatomia e nella valutazione funzionale hanno approfondito la nostra conoscenza della rete neurale che regola i processi metabolici, offrendo precisione nello studio del sistema nervoso. La regolazione metabolica da parte del sistema nervoso simpatico (SNS) interagisce con il sistema immunitario, consentendo al corpo di percepire e rispondere in modo efficace alle varie sfide interne e ambientali. La presente revisione evidenzia le complesse relazioni neuroimmuni che influenzano il metabolismo del fegato, dell’intestino, del pancreas e dei tessuti adiposi, rivelando potenzialmente nuove vie terapeutiche per questi sistemi interconnessi.
Dialogo immuno-simpatico nel fegato
Il fegato è un organo vitale che regola l’emodinamica, l’omeostasi del glucosio e dei lipidi e i processi immunitari. Riceve innervazione simpatica dai neuroni dei gangli celiaci e mesenterici superiori. L’attività simpatica nel fegato influenza il metabolismo del glucosio, promuovendo la glicogenolisi, la gluconeogenesi epatica e inibendo la produzione di glicogeno. Questa regolazione coinvolge i recettori α-adrenergici e i neuropeptidi. Studi sul trapianto di fegato suggeriscono un potenziale ruolo del sistema nervoso autonomo (SNA) nella regolazione del metabolismo epatico a lungo termine. Nella steatosi epatica non alcolica (NAFLD), l’aumento dell’attività simpatica e la diminuzione del tono parasimpatico contribuiscono alla progressione della malattia.
Le cellule immunitarie del fegato sono strettamente associate agli assoni dei neuroni simpatici. Nel carcinoma epatocellulare, l’innervazione simpatica attiva i recettori α1-adrenergici sulle cellule di Kupffer, promuovendo lo sviluppo del tumore e sostenendo l’infiammazione. I nervi simpatici influenzano il numero delle cellule natural killer NKT, con la noradrenalina che ripristina le cellule NKT epatiche e modula la produzione di citochine. Gli studi indicano il ruolo dell’innervazione simpatica nel proteggere il fegato dall’epatite fulminante e nel promuovere la rigenerazione attraverso l’asse ILC1-IL-22 (abbreviazione di cellule linfoidi innate di tipo 1-interleuchina 22). La relazione bidirezionale tra i nervi simpatici e le cellule immunitarie nel fegato richiede ulteriori indagini per una comprensione completa dei meccanismi sottostanti.
Il dialogo immuno-simpatico nel pancreas
Il pancreas svolge un ruolo vitale nelle funzioni endocrine ed esocrine del corpo. Mentre il ruolo del sistema nervoso nella regolazione del pancreas è ormai accertato, prove crescenti suggeriscono un ulteriore coinvolgimento del sistema immunitario. Il pancreas riceve innervazione simpatica dai segmenti toracici e lombari superiori del midollo spinale. Il controllo simpatico, mediato dalla noradrenalina (NOA), influenza i vasi sanguigni, le isole pancreatiche e le cellule acinose esocrine. La stimolazione simpatica tipicamente aumenta la glicemia attraverso un aumento del glucagone, una ridotta secrezione di insulina e una diminuzione del flusso sanguigno, mentre l’inibizione simpatica ha l’effetto opposto. Inoltre, l’innervazione afferente sensoriale contribuisce all’attività complessiva, garantendo la corretta funzione pancreatica e il metabolismo del glucosio.
L’innervazione simpatica nelle isole pancreatiche influenza la modulazione immunitaria, svolgendo un ruolo cruciale nella protezione contro il diabete autoimmune. Nel diabete di tipo 1 (T1D), si osserva la perdita del nervo simpatico, che influisce sulla risposta autoimmune. L’inibizione dell’innervazione simpatica o il blocco dei recettori α1-adrenergici arresta efficacemente la risposta autoimmune. Le isole pancreatiche ospitano macrofagi residenti che mostrano uno stato proinfiammatorio, contribuendo all’infiammazione e al danno ai nervi simpatici. Mirare ai recettori adrenergici sulle cellule immunitarie riduce le citochine proinfiammatorie, preserva la funzione delle cellule β e mitiga lo sviluppo del T1D nei topi.
Dialogo immuno-simpatico nell’intestino
Il tratto gastrointestinale è il più grande serbatoio immunitario del corpo, composto da una varietà di cellule che sono regolate collettivamente da un’intricata innervazione. Durante lo sviluppo, gli assoni dei neuroni simpatici seguono le arterie, estendendosi nella parete intestinale. L’innervazione simpatica modula le funzioni digestive, tra cui la secrezione, la motilità, la sensibilità e la proliferazione delle cellule epiteliali, con recettori specifici presenti nelle cellule staminali intestinali e in varie cellule epiteliali dell’intestino. Si è scoperto che il SNS è coinvolto in varie condizioni intestinali locali, come le infezioni parassitarie, la malattia infiammatoria intestinale (IBD) e la sindrome dell’intestino/colon irritabile (IBS).
Le interazioni neuroimmuni del tratto gastrointestinale influenzano le cellule immunitarie come macrofagi, linfociti, mastociti, cellule dendritiche e cellule linfoidi innate (ILC). L’innervazione simpatica contribuisce a distinti fenotipi dei macrofagi in diverse regioni gastrointestinali, influenzando le risposte protettive dei tessuti e gli esiti dell’infezione. Le unità neurone-ILC2 nell’intestino evidenziano un circuito regolatorio in cui i neuroni adrenergici influenzano l’attività ILC2, che è cruciale per le risposte immunitarie contro le infezioni da elminti. Inoltre, i batteri che possiedono recettori adrenergici funzionali rispondono alle catecolamine dell’ospite, indicando potenziali strategie per combattere le infezioni batteriche nell’intestino.
Dialogo immuno-simpatico nel tessuto adiposo
Un numero crescente di prove suggerisce che il tessuto adiposo non è semplicemente un serbatoio passivo di grasso ma un organo endocrino metabolicamente attivo che contribuisce all’omeostasi del glucosio, alla termogenesi, alla resistenza all’insulina e alle risposte immunitarie. L’innervazione simpatica si trova sia nel tessuto adiposo bianco che in quello bruno. Nel grasso bianco sono presenti una varietà di tipi di cellule, inclusi adipociti, cellule immunitarie, cellule endoteliali, cellule stromali e nervi periferici che orchestrano le funzioni di stoccaggio dei lipidi, loro idrolisi e ossidazione. Gli adipociti bianchi fungono anche da importanti cellule endocrine, secernendo adipochine (es. leptina, visfatina e adiponectina) per regolare attività come l’assunzione di cibo e la sensibilità all’insulina.
I macrofagi del tessuto adiposo, gli eosinofili, gli ILC2 e altri sottoinsiemi di cellule immunitarie rispondono a segnali simpatici, influenzando funzioni come la termogenesi e l’infiammazione. L’interruzione dell’interazione neuroimmune può compromettere l’integrità dei nervi e la funzione dei tessuti, sottolineando l’importanza di preservare l’equilibrio neuroimmune per una salute metabolica ottimale. L’innervazione simpatica si osserva in diversi tessuti adiposi bianchi, con una correlazione significativa tra la densità delle fibre e il numero di adipociti beige. L’esposizione al freddo o l’esercizio fisico portano ad un aumento della densità nervosa visualizzata nell’intero tessuto adiposo; al contrario, l’invecchiamento è associato alla neuropatia adiposa, che provoca la perdita di innervazione attorno al sistema vascolare del tessuto.
La funzione ortosimpatica nell’autoimmunità: il caso per l’artrite reumatoide
Come in altre malattie autoimmuni, è stato dimostrato che il SNA svolge un ruolo nell’artrite reumatoide. Infatti, la disfunzione del sistema nervoso autonomo colpisce gli organi bersaglio (cioè cuore, reni e vasi sanguigni) ed è anche fortemente correlata all’insorgenza e alla perpetuazione dell’infiammazione cronica attraverso il “riflesso infiammatorio”. Segni di compromissione autonomica nell’artrite reumatoide sono stati osservati dalla fine degli anni ’50. Tuttavia, la relazione causa-effetto e temporale tra l’insorgenza della disfunzione del sistema nervoso autonomo e l’infiammazione è ancora oggetto di ricerca attuale.
Secondo una revisione sistematica basata su 40 studi, il tasso di prevalenza della disfunzione del sistema nervoso autonomo tra i pazienti con artrite reumatoide è del 60%. La maggior parte degli studi riporta una riduzione dell’attività parasimpatica cardiaca (prevalenza 77%) valutata attraverso una ridotta variabilità della frequenza cardiaca. L’ipoattivazione del sistema nervoso parasimpatico (SNP) e l’iperattività del sistema simpatico possono esercitare il loro effetto patogenetico influenzando direttamente il sistema cardiovascolare e attraverso una compromissione della via antinfiammatoria colinergica.
Nell’artrite reumatoide, uno squilibrio nella stimolazione SNP-SNS può portare a un rilascio difettoso e al legame dell’acetilcolina al 7nAChR sui macrofagi splenici e sui sinoviociti simili ai fibroblasti nelle articolazioni con un conseguente rilascio incontrollato di citochine infiammatorie (ad es. TNF, IL-1 e IL-6) e infiammazione cronica autosufficiente degli organi bersaglio (ad es. danno articolare e osseo e aterosclerosi accelerata). Alcuni autori sostengono che i disturbi del sistema nervoso autonomo possano precedere l’insorgenza dell’infiammazione piuttosto che esserne la conseguenza, anche se la questione causale è ancora oggetto di dibattito.
Sta di fatto che nell’artrite reumatoide, la stimolazione del nervo vago (parasimpatica o VNS) potrebbe avere un effetto antinfiammatorio benefico nei pazienti che non hanno risposto completamente alla terapia farmacologica (corticosteroidi e farmaci antireumatici modificanti la malattia sintetici/DMARDs o farmaci biologici). Infatti, in uno studio dopo 42 giorni di stimolazione di 60 secondi 1-4 volte al giorno, si è verificato un calo dei livelli di TNF e un miglioramento clinico significativo di almeno il 20% in circa il 70% dei pazienti trattati. Questi effetti benefici sono stati annullati da una sospensione di 2 settimane.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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