Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è il sottotipo di tumore al seno più difficile da trattare. Le pazienti con TNBC rappresentano oltre 20.000 casi di questa condizione ogni anno solo negli Stati Uniti. Hanno esiti peggiori rispetto alle pazienti con altri sottotipi di tumore al seno: il loro tasso di mortalità a cinque anni è di circa il 40%. Si pensa che l’alto tasso di mortalità derivi dalla propensione delle cellule tumorali a diffondersi o metastatizzare ad altri organi e dalla mancanza di terapie efficaci specifiche per il cancro. Al Baylor College of Medicine, il dott. Charles Foulds, professore associato presso il Lester and Sue Smith Breast Center e membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center, e i suoi colleghi stanno conducendo ricerche con l’obiettivo di comprendere meglio il TNBC e potenzialmente identificare vulnerabilità che potrebbero portare a terapie più efficaci. Nella loro ultima ricerca, pubblicata su PNAS Nexus, i ricercatori hanno cercato le proteine chinasi chinasi, la cui espressione è tipicamente alterata nel cancro.
Precedenti studi in laboratorio hanno dimostrato che il targeting delle chinasi può essere efficace terapeuticamente in altri tumori. Esistono molti inibitori di questi enzimi che sono già stati approvati dalla FDA americana per uso umano e che potrebbero essere testati per il loro potenziale valore terapeutico nel TNBC. La sfida era identificare la chinasi tra le centinaia nelle cellule TNBC che potrebbero potenzialmente dae un vantaggio contro questo cancro. I ricercatori hanno utilizzato un metodo di laboratorio precedentemente sviluppato, chiamato saggio pull-down dell’inibitore della chinasi (KIPA), che accelera significativamente il processo di identificazione della chinasi tra centinaia di potenziali candidati. Lavorando con 16 xenotrapianti derivati da pazienti, tumori del cancro al seno umano coltivati in modelli di topi immunodepressi, il team ha cercato chinasi tramite il loro metodo KIPA, la cui quantità era significativamente alterata nel TNBC rispetto alle cellule normali.
Gli scienziati hanno scoperto che le cellule TNBC hanno più chinasi chiamata Death-Associated Protein Kinase 3 (DAPK3), confermando questa scoperta nelle linee cellulari TBNC e nei tumori. È importante sottolineare che mentre i livelli proteici di DAPK3 erano più alti del normale nel TNBC, i livelli del suo precursore mRNA non lo erano. La molecola di mRNA trasporta la sequenza genetica del gene DAPK3 ed è utilizzata dalla cellula per sintetizzare la proteina. Ulteriori studi hanno dimostrato che l’eliminazione della proteina DAPK3 eliminando il gene DAPK3 non ha influenzato la crescita delle cellule cancerose; tuttavia, ha impedito la migrazione e l’invasione delle cellule TNBC negli esperimenti di laboratorio. Quando le cellule TNBC con il gene DAPK3 eliminato sono state coltivate come tumori in topi immunodepressi, non è stato osservato alcun effetto significativo sulle metastasi tumorali. È necessaria un’ulteriore modellazione delle metastasi per fornire un risultato definitivo.
I ricercatori hanno anche acquisito nuove informazioni su come DAPK3 media i suoi effetti di promozione della migrazione. Hanno scoperto che DAPK3 riduce i livelli di desmoplachina (DSP), una proteina coinvolta nella regolazione dell’adesione cellulare, che è correlata alla capacità di una cellula di migrare. Inoltre, una proteina chiamata LUZP1 si lega a DAPK3, che la protegge dalla distruzione da parte della cellula. In precedenza, gli scienziati pensavano che un driver del cancro potesse influenzare la proliferazione e la migrazione cellulare; ora hanno scoperto che nel TNBC, DAPK3 non regola la crescita, ma controlla la migrazione e l’invasione. I prossimi passi includono la conduzione di ulteriori studi per saperne di più su come il complesso DAPK3/LUZP1 funziona per promuovere la migrazione del TNBC e valutare il suo potenziale valore come bersaglio terapeutico.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Wang J et al. PNAS Nexus 2024 Oct; in press.
Ren K et al. BMC Cancer. 2024; 24(1):1237.
Lacey K et al. Cancers (Basel). 2024;16(18):3206.