L’endometriosi è una delle principali cause di infertilità nelle donne. Nell’endometriosi, l’endometrio si estende oltre l’utero nello spazio peritoneale. Queste lesioni endometriosiche ectopiche danno origine a dolore pelvico e infiammazione. Questi sintomi aumentano il carico di malattia, peggiorato dalla diagnosi ritardata. Tuttavia, la condizione spesso non viene diagnosticata per anni a causa della complessità dei suoi sintomi e della diagnosi errata come altre condizioni come la sindrome dell’intestino irritabile (IBS). Gli attuali metodi diagnostici come la laparoscopia esplorativa sono invasivi e meno accessibili per lo screening di routine. La gestione clinica dell’endometriosi rimane una sfida, senza una cura nota. Nonostante la rimozione chirurgica dell’endometrio ectopico, i sintomi spesso si ripresentano fino al 75% dei casi. Il microbioma intestinale è un fattore primario che modella la regione peritoneale. I batteri intestinali umani convertono i nutrienti in metaboliti attivi che regolano l’infiammazione.
Secondo l’ipotesi dell'”intestino permeabile”, lo squilibrio microbico nell’intestino potenzia i processi infiammatori nelle lesioni endometriosiche e ne promuove la crescita. Studi hanno riportato profili microbici intestinali alterati nelle donne con endometriosi. Il trattamento antibiotico con metronidazolo può prevenire la progressione dell’endometriosi nei modelli animali. La ricerca indica anche che gli acidi grassi a catena corta (SCFA) prodotti dai microbi intestinali proteggono dall’endometriosi. Tuttavia, questi risultati riguardano modelli murini. Sono necessarie ulteriori ricerche per consentire la traslazione clinica ai soggetti umani. In uno studio recente pubblicato sulla rivista Medicine, i ricercatori negli Stati Uniti hanno identificato una distinta firma metabolica delle feci e hanno esplorato potenziali metodi diagnostici non invasivi, combinando il microbioma intestinale e le firme metabolomiche nei campioni fecali di donne affette da questa condizione.
Nella presente indagine, i ricercatori hanno studiato le caratteristiche del microbioma-metaboloma che distinguono le donne con e senza endometriosi. Hanno determinato l’influenza dei metaboliti derivati dai batteri intestinali sullo sviluppo dell’endometriosi. I ricercatori hanno raccolto campioni fecali da 18 pazienti di sesso femminile con endometriosi e 31 controlli. I campioni sono stati sottoposti a sequenziamento batterico 16S per determinare la firma del microbioma dell’endometriosi. La metabolomica imparziale ha valutato le caratteristiche metabolomiche della condizione. Il team ha condotto studi funzionali per metaboliti selezionati derivati dal microbioma in vitro utilizzando cellule derivate dai pazienti. La cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS) ha confermato i livelli di metaboliti. I ricercatori hanno utilizzato topi xenotrapiantati con cellule endometriosiche umane immortalizzate per l’analisi in vivo.
Hanno valutato l’impatto dei metaboliti intestinali sull’inizio, lo sviluppo e la progressione delle lesioni endometriosiche nei topi. Per indurre l’endometriosi, frammenti endometriali sono stati iniettati nello spazio peritoneale dei topi riceventi. Successivamente, hanno somministrato metaboliti per via orale ogni giorno per due settimane. L’espressione genica del fattore nucleare kappa B (NF-κB), dell’interleuchina-6 (IL-6), dell’arginasi-1 (Arg1), del fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1) e del fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) indicava l’entità dell’infiammazione. I ricercatori hanno identificato una firma metabolica unica derivata dai batteri associata all’endometriosi. Il profilo metabolico fecale dei partecipanti ha mostrato un metabolismo alterato delle purine, che era fortemente correlato alla malattia infiammatoria intestinale (IBD), una comorbilità spesso riscontrata nelle donne con endometriosi.
Il team ha rilevato metaboliti alterati derivati dai batteri intestinali che potrebbero consentire una diagnosi non invasiva dell’endometriosi. Uno di questi metaboliti è il 4-idrossi-indolo (4-HIN). Le pazienti con endometriosi presentavano livelli ridotti di 4-HIN nei loro campioni fecali. Il trattamento con 4-HIN ha soppresso il dolore e l’infiammazione correlati all’endometriosi nei modelli murini, ha impedito lo sviluppo e la progressione delle lesioni endometriosiche e ne ha promosso la regressione. Il metabolita ha ridotto la massa della lesione, il volume, lo spessore epiteliale, la vitalità cellulare, la proliferazione, l’infiltrazione immunitaria e il numero di ghiandole endometriali. I ricercatori hanno identificato diversi biomarkers che possono consentire una diagnosi non invasiva dell’endometriosi. Questi includevano non solo 2′-deossi-adenosina, adenosina, adenina e citosina, ma anche acido linoleico e N-formil-L-metionina. Il team ha anche identificato una ridotta diversità alfa e una diversità beta significativamente deviata nei microbiomi intestinali delle pazienti con endometriosi.
I pazienti con endometriosi hanno mostrato abbondanze ridotte di Roseburia, Dorea, Faecalibacterium, Ruminococcus e Alistipes. Al contrario, i conteggi di Bacteroides, Streptococcus, Tyzzerella, Actinomyces, Erysipelatoclostridium e Lacticaseibacillus sono aumentati. Sono state riscontrate forti correlazioni di 4-HIN con batteri come Dorea, Faecalibacterium e Lachnospiraceae tra le pazienti con endometriosi. I risultati dello studio rivelano un distinto profilo metabolico fecale dei pazienti con endometriosi, che potrebbe consentire lo sviluppo di un metodo diagnostico non invasivo per la condizione. Studi futuri potrebbero indagare il potenziale terapeutico del metabolita 4-HIN derivato dal microbioma intestinale nell’endometriosi. 4-HIN è abbondante nell’intestino sano e il ripristino dei suoi livelli nei pazienti con endometriosi potrebbe migliorare la condizione e ridurre il carico di malattia. Questa scoperta apre la strada a terapie basate sul microbiota e a strumenti diagnostici innovativi.
Questa scoperta apre la strada a terapie basate sul microbiota e a strumenti diagnostici innovativi. L’anno scorso, lo stesso team di ricerca ha dimostrato che un altro metabolita, l’acido chinico, è aumentato specificamente nelle feci dei topi femmina con endometriosi e promuove attivamente la crescita cellulare e l’espansione delle lesioni. Al pari del 4-idrossi-indolo, perciò, potrebbe diventere un biomarker non invasivo per la diagnosi specifica della malattia.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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