Cos’è LXRβ?
LXRβ, che appartiene alla famiglia dei recettori nucleari dei fattori di trascrizione attivati da ligando, controlla il metabolismo del colesterolo e l’infiammazione. Diversi studi hanno chiarito i meccanismi molecolari che collegano l’attività di LXR ai sintomi dei disturbi mentali, tra cui ansia e depressione. LXRβ protegge i neuroni fetali nel sistema nervoso periferico e centrale. Nel sistema nervoso centrale degli adulti, LXRβ può essere trovato in vari tipi di cellule, alcune delle quali includono microglia, astrociti e oligodendrociti. Tuttavia, LXRβ non è solo un regolatore del metabolismo del colesterolo, ma influenza anche il trasporto di acqua, glucosio e ormone tiroideo (T3), indicando il suo ruolo fisiologico diffuso oltre i disturbi della salute mentale. In una recente revisione pubblicata sulla rivista Brain Medicine, gli scienziati hanno riportato indagini sul ruolo di LXRβ nell’ansia e nella depressione. Studi sui roditori hanno dimostrato che LXRβ protegge microglia, neuroni, astrociti e oligodendrociti da comportamenti simili alla depressione.
Nello stress cronico, i livelli di espressione di LXRβ sono ridotti nell’ippocampo dei ratti. In questi ratti, il trattamento con GW3965, un agonista LXR, ha ridotto i comportamenti depressivi migliorando al contempo la neurogenesi dell’ippocampo. GW3965 ha inoltre ridotto la stimolazione microgliale e la neuroinfiammazione nelle sottoregioni dell’ippocampo, mentre la sua azione sulle cellule microgliali ha ripristinato la plasticità sinaptica. La plasticità sinaptica si riferisce al cambiamento adattativo che si verifica nelle sinapsi o nelle giunzioni neuronali in risposta agli eventi di apprendimento e memoria. GW3965 ha inoltre migliorato lo sviluppo degli oligodendrociti e aumentato la mielinizzazione, entrambi eventi che promuovono gli effetti antidepressivi. GW3965 migliora la neurogenesi dell’ippocampo, prevenendo così l’attività microgliale e riducendo l’infiammazione neuronale. Inoltre, GW3965 incoraggia lo sviluppo degli oligodendrociti e la mielinizzazione, entrambi i quali migliorano i processi cognitivi ed emotivi per migliorare in ultima analisi i comportamenti simili alla depressione.
LXR, depressione e ansia: cosa c’è sotto?
I topi privi di LXRβ mostrano comportamenti simili all’ansia e scarse risposte comportamentali. Questi topi esprimono livelli inferiori dell’enzima glutammato decarbossilasi, che sintetizza l’acido gamma-amminobutirrico (GABA) nella regione ventromediale della corteccia prefrontale. La perdita di LXRβ causa anomalie nelle attività locomotorie, nel comportamento esplorativo e nei sintomi di ansia. In uno studio precedente, i ricercatori hanno indotto l’ansia correlata allo stress del nuoto forzato nei topi. GW3965 ha ridotto l’ansia ripristinando l’equilibrio tra neurotrasmissione inibitoria ed eccitatoria. È stato anche dimostrato che GW3965 attiva i percorsi di segnalazione LXRβ all’interno dell’amigdala, una parte del cervello associata alla memoria, alle emozioni e agli stimoli sociali. Gli effetti protettivi di LXRβ si estendono ai neuroni dopaminergici nella substantia nigra, suggerendo potenziali benefici per il morbo di Parkinson. Ansia e depressione sono spesso presenti in individui con disturbi dello spettro autistico (ASD) e schizofrenia.
Gli animali privi di LXRβ mostrano cambiamenti precoci nella neurogenesi che portano a comportamenti simili a quelli autistici. L’agonista LXR T0901317 può ridurre i comportamenti ripetitivi correlati all’ASD e le compromissioni dell’interazione sociale. Nei topi, T0901317 ha inibito i percorsi del fattore nucleare NF-κB per ridurre la neuroinfiammazione. T0901317 ha anche attivato l’inflammasoma NLRP3, che regola le risposte immunitarie innate. Uno studio del 2019 ha mostrato che il 24(S),25-epossicolesterolo è il ligando LXR più efficace nel mesencefalo in via di sviluppo del topo. La segnalazione LXRβ promuove la neurogenesi e migliora la funzione cognitiva e recenti ricerche hanno anche identificato una relazione tra la perdita di LXR2 e problemi neurologici. Inoltre, gli ossisteroli mediati da LXR controllano la neurogenesi nelle cellule cerebrali con la variazione del numero di copie (CNV) 15q11.2. In uno studio condotto nel 2024, non è stata osservata alcuna associazione tra la mutazione rs2695121/rs17373080 in LXRβ e ASD.
Questo studio ha incluso 107 bambini autistici e 103 controlli di età compresa tra 24 mesi e 18 anni. I bambini autistici hanno mostrato livelli elevati di trigliceridi, colesterolo totale e colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), nonché livelli significativamente più bassi di 27-idrossicolesterolo, indicando così la potenziale utilità come biomarker per diagnosticare l’ASD. Uno studio che ha coinvolto partecipanti umani ha scoperto che una scarsa segnalazione LXR è associata alla schizofrenia. Lo studio ha mostrato che gli individui con schizofrenia hanno irregolarità nei percorsi del metabolismo lipidico regolati da LXR, portando così a un contenuto lipidico inferiore nella corteccia prefrontale. Un contenuto lipidico ridotto è correlato anche al deterioramento cognitivo nella schizofrenia. I livelli di LXRβ nell’ippocampo diminuiscono durante eventi stressanti, come la depressione. Pertanto, il trattamento con agonisti LXR può migliorare i sintomi simili alla depressione.
Gli agonisti LXR possono anche ridurre l’infiammazione neuronale e promuovere lo sviluppo degli oligodendrociti e la mielinizzazione, tutti fattori che possono migliorare il funzionamento cognitivo e affettivo. I dati finora riportati sottolineano le funzioni neuroprotettive di LXRβ nei roditori; tuttavia, sono necessari ulteriori studi sui partecipanti umani per confermare queste osservazioni e chiarire le proprietà benefiche degli agonisti LXR negli esseri umani. I benefici di LXR nei partecipanti umani probabilmente supporterebbero l’uso di LXRβ come potenziale bersaglio terapeutico per le malattie neuropsichiatriche caratterizzate da depressione o ansia.
- A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Song X, Gustafsson J. Brain Med 2024; 1-4.
Song X et al. Hear Res. 2022; 422:108534.
Song X et al. Biomedicines. 2022; 10(9):2165.