Il cancro al seno è il tumore più comunemente diagnosticato tra le donne negli Stati Uniti, con l’83% dei casi invasivi che si verificano in donne di età pari o superiore a 50 anni. Sebbene i tassi di incidenza del cancro al seno siano aumentati dello 0,5% all’anno dal 2000, i tassi di mortalità in calo hanno portato a oltre 2,5 milioni di sopravvissute di età pari a 65 anni o più. Questo aumento solleva preoccupazioni sulle complicazioni correlate al trattamento, in particolare sul rischio di Alzheimer e demenze correlate (ADRD). Mentre la terapia ormonale modulante (HMT) ha migliorato i tassi di sopravvivenza, il suo impatto sulla funzione cognitiva e sul rischio di ADRD rimane poco chiaro. In un recente studio pubblicato su JAMA Network Open, i ricercatori hanno esaminato l’associazione tra la terapia ormonale modulante (HMT) per il trattamento del cancro al seno e il rischio di sviluppare ADRD nelle donne di età pari o superiore a 65 anni.
La coorte dello studio, tratta dal database Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER)-Medicare-linked, includeva informazioni socioculturali, demografiche e cliniche per le persone a cui era stato diagnosticato un cancro al seno. Il database collega i dati del registro tumori SEER con le richieste Medicare, consentendo una valutazione completa nel periodo di copertura di un paziente. Sono state incluse donne di età pari o superiore a 65 anni con tumore al seno di nuova diagnosi dal 2007 al 2009, escludendo quelle con ADRD preesistente o precedente utilizzo di HMT. Su 184.979 pazienti con tumore al seno di nuova diagnosi (2007-2009), 18.808 donne soddisfacevano i criteri di inclusione. Tra queste, 12.356 (65,7%) hanno ricevuto HMT entro tre anni dalla diagnosi, mentre 6.452 (34,3%) non l’hanno fatto.
La fascia di età più comune era quella compresa tra 75 e 79 anni. La maggior parte delle donne era bianca: la coorte HMT aveva 809 nere (6,6%), 10.904 bianche (88,3%) e 643 altre (5,2%); la coorte non-HMT aveva 457 neri (7,1%), 5.622 bianchi (87,1%) e 373 altri (5,7%). L’età media alla diagnosi era di 75 anni (HMT) e 76 anni (non-HMT). Inizio HMT: 76,1% inibitori dell’aromatasi (ARI), 23,6% modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), 0,3% degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD). La durata media HMT era di 24 mesi. La ponderazione del punteggio di propensione ha affrontato potenziali effetti confondenti e migliorato la comparabilità tra i gruppi non-HMT e HMT. Tra 18.808 donne, 2.926 (23,7%) utilizzatrici di HMT e 1.802 (27,9%) utilizzatrici non-HMT hanno sviluppato ADRD entro la fine del periodo di follow-up.
L’uso di HMT è stato associato a una riduzione statisticamente relativa del rischio di ADRD (p = 0,005). In particolare, i rapporti di rischio per l’inizio di ARI e SERM erano significativi (ARI: p = 0,02; SERM: p = 0,005), mentre SERD non lo era. Le differenze razziali erano evidenti, con le donne nere che sperimentavano maggiori riduzioni del rischio di ADRD rispetto alle donne bianche. Per le donne nere di età compresa tra 65 e 74 anni, HMT ha ridotto significativamente il rischio di ADRD, con ARI che mostravano un effetto leggermente maggiore. Anche le donne bianche di età compresa tra 65 e 74 anni ne hanno tratto beneficio, soprattutto con SERM. Per riassumere, HMT è fondamentale per il trattamento del cancro al seno positivo agli ormoni, ma solleva preoccupazioni sul deterioramento cognitivo. Tuttavia, lo studio ha rilevato una riduzione del rischio relativo del 7% di ADRD tra gli utilizzatori di HMT.
Pertanto, l’aumento del rischio di declino cognitivo nelle sopravvissute al cancro al seno che hanno utilizzato terapie che interferiscono con gli estrogeni non è equivalente per le classi di farmaci. Gli estrogeni sono ormoni neuroprotettivi che mostrano effetti trofici sulle cellule cerebrali, in particolare neuroni e astroglia. Regolano positivamente le difese antiossidanti, stimolano la sintesi proteica e proteggono i neuroni dai programmi di morte cellulare (apoptosi) indotti da stress ossidativo, eccitotossicità da beta-amiloide e glutammato (ad esempio nell’epilessia e nella sclerosi laterale amiotrofica o SLA). Aumentano anche la forza sinaptica e, nonostante le donne siano avvantaggiate rispetto agli uomini per la loro presenza, il loro declino con la post-menopausa può rappresentare un fattore di rischio significativo per il deterioramento cognitivo dipendente dall’età.
Sebbene non vi siano al momento prove concettuali, potrebbe esserci una spiegazione del perché l’uso di ARI e SERM possa rendere le donne inclini al deterioramento cognitivo. ARI e SERM possono interferire con le esigenze del percorso di segnalazione della presenza di estradiolo che interagisce con ER-alfa. Tuttavia, la segnalazione degli estrogeni si basa anche su ER-beta e sul recettore di superficie GPER. Sebbene non si sovrappongano in termini di piattaforma di segnalazione, possono avere ruoli diversi nell’ambiente cellulare. ER-alfa e -beta influenzano direttamente l’espressione genica e attivano preferenzialmente la segnalazione PI3K/c-Akt, che è anti-apoptotica e regola la plasticità sinaptica. GPER, d’altro canto, porta preferenzialmente all’attivazione della segnalazione MAPK/ERK, che può essere mitogenica per gli astrociti e regolare come questi influenzino l’attività neuronale.
Tuttavia, l’espressione genica dipendente da MAPK attivata da GPER e l’espressione genica attivata dall’estradiolo legato a ER non si sovrappongono; piuttosto diventano complementari per un effetto biologico completo. Ecco perché si è scoperto che il trattamento con SERD rappresenta un rischio di declino cognitivo. Questa classe di farmaci induce la degradazione cellulare dei recettori degli estrogeni intracellulari lasciando intatto GPER. In poche parole, i SERD aumentano la perdita di ER-alfa e/o ER-beta che influenzerebbe il neurotrofismo, mentre la segnalazione GPER avrebbe un effetto minore sulla cogniziotivitàne. Sebbene non sia ufficiale, questa potrebbe rappresentare una buona ipotesi per gli effetti osservati dei farmaci HMT sul rischio cognitivo nelle sopravvissute al cancro al seno.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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