Biologia degli ormoni tiroidei nel sistema nervoso
Gli ormoni tiroidei, principalmente T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina), sono molecole fondamentali per la regolazione del metabolismo cellulare e per il corretto funzionamento di numerosi processi fisiologici, incluso lo sviluppo del sistema nervoso centrale (SNC). Il loro impatto sul cervello e sulle cellule gliali è particolarmente critico durante le prime fasi di sviluppo e maturazione neuronale, oltre che nel mantenimento delle funzioni neuronali durante tutta la vita adulta. Gli ormoni tiroidei influenzano vari processi biologici nel sistema nervoso. Durante lo sviluppo embrionale, gli ormoni tiroidei regolano la neurogenesi e la migrazione neuronale. Deficit di ormoni tiroidei in questa fase possono provocare malformazioni cerebrali e disturbi neurologici, come nel caso del cretinismo. Essi agiscono sulle cellule gliali, come gli oligodendrociti, cruciali per la formazione della guaina mielinica. Infine, giocano un ruolo cruciale nella sopravvivenza neuronale, influenzando anche i processi di apoptosi e la plasticità sinaptica, che sono fondamentali per l’apprendimento e la memoria.
Meccanismi d’azione degli ormoni tiroidei
Gli ormoni tiroidei esercitano i loro effetti principalmente attraverso due meccanismi d’azione: uno di tipo genomico e l’altro definito non-genomico o citoplasmatico.
Azione genomica
Gli ormoni tiroidei entrano nelle cellule tramite trasportatori specifici (come MCT8, monocarboxylate transporter 8) e vengono convertiti nella forma attiva, T3, da enzimi detti deiodinasi. Una volta all’interno della cellula, T3 si lega a recettori nucleari specifici, chiamati TR-alfa e TR-beta. Questi recettori, che sono fattori di trascrizione, legano sequenze specifiche di DNA chiamate TREs (Thyroid Response Elements), regolando così l’espressione di geni coinvolti nella differenziazione neuronale, nella crescita dendritica e nella sintesi della mielina.
Azione non genomica
Oltre al meccanismo classico di regolazione genica, gli ormoni tiroidei possono agire in modo più rapido attraverso meccanismi non genomici. Questi includono la modulazione di proteine intracellulari e canali ionici, influenzando segnali intracellulari come i flussi di calcio intracellulare e le protein-chinasi calcio-dipendenti (CAMK-II, PKC-alfa, PKC-beta, ecc.). Questi meccanismi rapidi possono modulare il rilascio di neurotrasmettitori e la neuroplasticità.
Ruolo degli ormoni tiroidei nella sintesi della mielina cerebrale
La mielina è una sostanza lipidica che avvolge gli assoni neuronali, permettendo una conduzione più rapida ed efficiente degli impulsi nervosi. Gli oligodendrociti sono le cellule gliali responsabili della mielinizzazione nel sistema nervoso centrale. Un deficit di ormoni tiroidei durante il periodo critico di sviluppo, noto come ipotiroidismo congenito, può compromettere seriamente la mielinizzazione del SNC, portando a deficit cognitivi e motori irreversibili. L’intervento precoce con terapia sostitutiva tiroidea può prevenire molte di queste conseguenze. Gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo essenziale in questo processo, promuovendo la differenziazione degli oligodendrociti. Ovvero, la T3 stimola la maturazione degli oligodendrociti da precursori immaturi a cellule mielinizzanti mature. Un’adeguata disponibilità di ormoni tiroidei durante lo sviluppo è necessaria per la formazione corretta della guaina mielinica.
Il ruolo degli ormoni tiroidei nella sclerosi multipla
Gli ormoni tiroidei non solo partecipano alla mielinizzazione durante lo sviluppo, ma sono anche coinvolti nella riparazione della guaina mielinica in condizioni patologiche (come la sclerosi multipla). Attivando i loro recettori nucleari, gli ormoni tiroidei regolano direttamente l’espressione di proteine mieliniche fondamentali, come MBP (Myelin Basic Protein) e PLP (Proteolipid Protein), entrambe critiche per la struttura e la stabilità della guaina mielinica. Gli ormoni tiroidei, in particolare T3, hanno mostrato di essere importanti nel favorire la rimielinizzazione, ovvero la rigenerazione della guaina mielinica. Questo processo è essenziale per tentare di recuperare la funzione neuronale danneggiata dalla malattia. Studi su modelli animali hanno evidenziato che la somministrazione di T3 può migliorare la rigenerazione della mielina e la funzione degli oligodendrociti.
Ad esempio, in modelli sperimentali di SM (come l’encefalomielite autoimmune sperimentale, EAE), l’integrazione con ormoni tiroidei ha mostrato una riduzione del danno associato alla demielinizzazione e un aumento della rigenerazione della mielina. Gli scienziati pensano che questo non sia l’unico meccanismo con cui gli ormoni tiroidei influenzano questo processo. Oltre al ruolo diretto nella mielinizzazione, gli ormoni tiroidei possono influenzare il sistema immunitario. Come tutti sanno bene, la sclerosi multipla è una malattia autoimmune in cui i linfociti T attaccano la mielina. Gli ormoni tiroidei hanno un effetto regolatorio sul sistema immunitario, modulando l’attività delle cellule immunitarie, come i linfociti e le cellule dendritiche. Pertanto, è possibile che abbiano un effetto protettivo contro l’infiammazione e l’autoimmunità che caratterizzano la sclerosi multipla.
Gli studi preclinici indicano che la somministrazione di T3 può facilitare la rigenerazione della mielina e migliorare i sintomi motori nei modelli animali. Tuttavia, ulteriori ricerche sono necessarie per valutare l’efficacia e la sicurezza di tali terapie nell’uomo. Data la loro capacità di promuovere la rigenerazione della mielina, sono in corso studi per valutare il potenziale terapeutico degli ormoni tiroidei nella sclerosi multipla (o molecole analoghe). Una di queste è la liotironina (T3 sintetico sale d sodio), che ha il potenziale di indurre meccanismi riparativi e limitare la neurodegenerazione nella sclerosi multipla. Nel 2023 è stato completato uno studio clinico di fase 1b per determinare la sicurezza e la tollerabilità di dosi crescenti di liotironina in individui con SM recidivante e progressiva. Un totale di 20 persone con SM sono state arruolate in questo studio monocentrico.
Diciotto partecipanti hanno completato lo studio di 24 settimane. La coorte di studio includeva principalmente donne (11/20), maggioranza SM recidivante (12/20), età media di 46 anni e EDSS mediana basale di 3,5. La liotironina è stata tollerata bene senza eventi avversi gravi/seri correlati al trattamento o prove di attivazione della malattia / deterioramento clinico. Gli eventi avversi più comuni includevano disturbi gastrointestinali e test di funzionalità tiroidea anormali. Non si è verificata alcuna tireotossicosi clinica. Gli scienziati hanno notato cambiamenti principalmente nelle proteine associate alla funzione delle cellule immunitarie (TACI, NKp46, IgA ed IgD) e all’angiogenesi (caderina-5, sTIE-1 ed angiopoietina-2). Secondo gli esperti, uno studio clinico più ampio aiuterà a valutare se la liotironina può promuovere l’oligodendrogenesi e migliorare la rimielinizzazione in vivo, limitare la degenerazione assonale o migliorarne la funzione.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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