Proliferazione o differenziamento: un gioco di a monte e a valle
Le cellule staminali hanno attirato notevole attenzione nella ricerca biomedica grazie alla loro capacità unica di auto-rinnovamento e differenziazione in vari tipi di cellule. La manipolazione del comportamento delle cellule staminali attraverso sostanze naturali, metaboliti e farmaci è diventata una strategia promettente per influenzare la loro proliferazione e differenziazione. Questo approccio ha implicazioni cliniche sostanziali, in particolare nei regni della rigenerazione degli organi, del trattamento del cancro e delle terapie per le malattie neurodegenerative. I meccanismi alla base della proliferazione e della differenziazione delle cellule staminali sono regolati da interazioni complesse che coinvolgono proteine chinasi, fattori di trascrizione e modifiche epigenetiche. Le proteine chinasi svolgono un ruolo fondamentale nei percorsi di trasduzione del segnale che controllano la progressione e la differenziazione del ciclo cellulare.
Le principali proteine chinasi come ERK-2, PKC-alfa, PI-3K e c-Akt sono coinvolte nella promozione della proliferazione delle cellule staminali trasmettendo segnali di crescita. Il percorso Wnt/β-catenina, mediato dalla chinasi GSK-3β), è essenziale per mantenere la pluripotenza delle cellule staminali e dirigere la differenziazione. I percorsi delle chinasi arrivano ai fattori di trascrizione come Oct-4, Sox2 e Nanog, fondamentali per il mantenimento della pluripotenza delle cellule staminali. Questi fattori lavorano in sinergia per attivare i geni che supportano l’auto-rinnovamento mentre reprimono i geni associati alla differenziazione. Durante la differenziazione, i fattori di trascrizione specifici del lignaggio, tra cui MyoD per le cellule muscolari e NeuroD1 per i neuroni, vengono sovraregolati per guidare le cellule verso destini specifici.
L’equilibrio tra questi fattori di pluripotenza e specifici del lignaggio è essenziale per il corretto funzionamento delle cellule staminali. Le modifiche epigenetiche, tra cui la metilazione del DNA e le modifiche degli istoni, svolgono un ruolo cruciale nel controllo dell’espressione genica durante la proliferazione e la differenziazione delle cellule staminali. Ad esempio, le DNA metiltransferasi (DNMTs) aggiungono gruppi metilici ai residui di citosina, in genere silenziando l’espressione genica, mentre le istone acetiltransferasi (HATs) promuovono l’attivazione trascrizionale acetilando gli istoni e allentando la struttura della cromatina. Anche gli RNA non codificanti, come i microRNA (miRNA), contribuiscono alla regolazione post-trascrizionale dell’espressione genica, influenzando la stabilità e la traduzione degli mRNA fondamentali per il mantenimento e la differenziazione delle cellule staminali.
Modulazione della segnalazione: dalla superficie al nucleo
La proliferazione e la differenziazione delle cellule staminali possono essere modulate da specifici segnali biochimici. Sostanze naturali, come curcumina, resveratrolo e alcuni flavonoidi, hanno mostrato potenziale nel potenziare la crescita delle cellule staminali e dirigere il loro impegno di lignaggio. Gli scienziati hanno testato polifenoli come acido ferulico, resveratrolo, polidatina, oleuropeina ed EGCG dal tè verde. Quest’ultima sostanza è un inibitore della proteina chinasi e un modulatore della DNA-C-metiltransferasi (DNMT-1), che è un diretto modificatore dei residui di citosina sul DNA (metilazione). Anche flavonoidi come apigenina, genisteina, baicaleina, crisina e naringenina hanno dimostrato di influenzare il potenziale proliferativo e maturativo delle cellule staminali coltivate. Influenzano le proteine tirosina-chinasi e i membri della MAP-chinasi come JNK e p38 coinvolti nella differenziazione cellulare.
Le cellule staminali possiedono anche recettori ormonali della superfamiglia steroide/tiroide, come ER-alfa e altri recettori correlati (ERR-alfa, -beta e -gamma). Sono sensibili agli isoflavoni come genisteina e baicaleina e ERR-alfa è coinvolto nel rinnovamento delle cellule staminali neurali. Pertanto, è lecito chiedersi se i vegetariani che consumano molta soia (fonte di genisteina e daidzeina) o legumi (fonti di baicaleina) possano essere avvantaggiati rispetto alle persone onnivore regolari, grazie alla loro assunzione di isoflavoni. Mentre ci sono alcune prove che suggeriscono che le diete a base vegetale possono avere un impatto positivo sulla salute cognitiva e sui processi cellulari, l’affermazione che i vegetariani abbiano sicuramente una memoria migliore o un rinnovamento delle cellule staminali migliorato è ancora un argomento di ricerca e dibattito attivi.
Il metabolismo è tutto: e le cellule staminali voglione molecole di base
I recenti progressi hanno portato a un significativo progresso nella comprensione delle reti trascrizionali che regolano diversi stati delle cellule staminali, mentre i miglioramenti nel sequenziamento del genoma/trascrittoma hanno notevolmente migliorato la nostra comprensione del ruolo svolto dai regolatori epigenetici in questo processo. Tuttavia, il lavoro degli ultimi anni ha identificato un ruolo essenziale per i metaboliti nella regolazione dell’epigenetica e della trascrizione, tra cui la S-adenosil metionina (SAM) prodotta tramite il ciclo del carbonio singolo, l’acetil-CoA dalla glicolisi, l’α-chetoglutarato (α-KG) e il flavin adenina dinucleotide (FAD) dal ciclo TCA mitocondriale e il NAD+ dall’integrazione della glicolisi e della fosforilazione ossidativa mitocondriale.
La maggior parte delle cellule dei mammiferi (incluse le PSC innescate) necessitano di glutammina per la proliferazione, come fonte di azoto e per mantenere gli intermedi del ciclo TCA. Nelle PSC innescate si è scoperto che l’assenza di glutammina riduce i livelli di α-KG, il che a sua volta riduce l’attività delle istone demetilasi e determina un aumento della trimetilazione delle lisine dell’istone H4 e della successiva differenziazione. È interessante notare che le PSC naive potrebbero proliferare e mantenere la demetilazione degli istoni in assenza di glutammina, attraverso l’utilizzo del glucosio per mantenere i livelli di α-KG. Da questo punto di vista, le cellule staminali si comportano come cellule tumorali, che non si differenziano e utilizzano la glutammina per migliorare la produzione di basi del DNA e la sintesi del glutatione per proteggersi dallo stress ossidativo.
Metaboliti come nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) e α-KG svolgono un ruolo cruciale nel metabolismo cellulare e sono stati collegati al miglioramento della funzione e del ringiovanimento delle cellule staminali. Anche l’acido ascorbico (vitamina C) e la vitamina D3 (forma attiva) possono influenzare la maturazione delle cellule staminali influenzando la trascrizione e l’epigenetica. L’acido ascorbico è stato implicato come cofattore nella regolazione epigenetica delle cellule staminali mesenchimali regolando l’istone demetilasi JmjC e le diossigenasi TET che catalizzano la conversione della 5-metilcitosina (5-mC) in 5-idrossimetilcitosina (5-hmC). Anche la regolazione dell’acetilazione dell’istone da parte dell’acetil-CoA citoplasmatico sembra essere un importante determinante della pluripotenza.
Gli alti tassi glicolitici guidano questo processo e hanno recentemente dimostrato di essere critici per il mantenimento delle cellule staminali. In linea con questo, i tassi glicolitici, i livelli di acetil-CoA e l’acetilazione globale degli istoni diminuiscono durante la differenziazione precoce. La vitamina D, al contrario lega il VDR nel nucleo e poi forma un eterodimero con il recettore retinoide X (RXR), che è successivamente legato ai Vitamin-D-Responsive Elements (sequenze specifiche di DNA nella regione del promotore dei geni responsivi), controllandone la trascrizione. In questo modo è stato dimostrato che VD3 regola i precursori immaturi di ossa, cartilagine e tessuto adiposo in quelli maturi. Nel cervello, le cellule staminali neurali (NSC) esprimono costitutivamente VDR: questa vitamina ha migliorato significativamente la proliferazione delle NSC e ha migliorato la loro differenziazione in neuroni e oligodendrociti, ma non in astrociti.
Trattamento delle malattie neurodegenerative
Le malattie neurodegenerative, tra cui il Parkinson, l’Alzheimer e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), sono caratterizzate dalla progressiva perdita di specifiche popolazioni neuronali. La differenziazione delle cellule staminali pluripotenti in neuroni dopaminergici o altri sottotipi neuronali specifici ha fornito una piattaforma per potenziali terapie di sostituzione cellulare. Sostanze come i polifenoli, l’acido lipoico e gli acidi grassi omega-3 sono state esplorate per le loro proprietà neuroprotettive, che possono migliorare la sopravvivenza e la differenziazione delle cellule staminali trapiantate nel cervello. I precursori NAD+ (nicotinamide e riboside dell’acido nicotinico o NAR) e altri metaboliti che migliorano i mitocondri hanno dimostrato di migliorare la vitalità e la funzione delle cellule staminali neurali, offrendo speranza per rallentare la progressione della malattia e promuovere la riparazione neurale.
Approcci terapeutici per il cancro
In oncologia, il duplice ruolo delle cellule staminali pone sia opportunità che sfide. Mentre le cellule staminali possono essere utilizzate per la rigenerazione dei tessuti dopo chemioterapia o radioterapia, le cellule staminali tumorali (CSC) contribuiscono alla tumorigenesi e alla resistenza alla terapia. La modulazione dei percorsi delle cellule staminali con sostanze naturali, come quercetina e sulforafano, ha mostrato potenziale nel colpire selettivamente le CSC per prevenire la recidiva del tumore. I farmaci che inibiscono i percorsi di segnalazione chiave in queste cellule, come Hedgehog, Notch e PI3K/AKT/mTOR, sono oggetto di studio come terapie adiuvanti per la chemioterapia tradizionale. Inoltre, l’uso di immunoterapie con cellule staminali, in cui le cellule staminali sono progettate per esprimere antigeni che prendono di mira il tumore, sta emergendo come una nuova strategia nel trattamento del cancro.
Implicazioni cliniche per la rigenerazione dei tessuti
La capacità di condizionare il comportamento delle cellule staminali ha aperto la strada ad approcci di medicina rigenerativa per ripristinare tessuti e organi danneggiati. Le cellule staminali condizionate da sostanze naturali e farmaci che promuovono la crescita sono state utilizzate nell’ingegneria tissutale per sviluppare organi bioartificiali, che possono potenzialmente affrontare la carenza di organi dei donatori. L’uso di cellule staminali, in particolare cellule staminali mesenchimali (MSC) precondizionate con metaboliti come fattori inducibili dall’ipossia, ha mostrato risultati promettenti nella rigenerazione del tessuto miocardico post-infarto. La ricerca ha evidenziato la capacità delle cellule staminali di differenziarsi in epatociti e strutture simili a nefroni, quando esposte a specifici fattori di crescita e metaboliti, offrendo speranza ai pazienti con insufficienza epatica o renale.
Conclusione
La capacità di condizionare la proliferazione e la differenziazione delle cellule staminali utilizzando sostanze naturali, metaboliti e agenti farmacologici ha implicazioni cliniche di vasta portata. Questi approcci non solo forniscono soluzioni per la rigenerazione degli organi, ma introducono anche strategie terapeutiche innovative per combattere il cancro e curare le malattie neurodegenerative. La ricerca continua e gli studi clinici sono essenziali per tradurre queste scoperte in terapie efficaci.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Kumar A et al. Neurobiol Rep. 2023; 27(7):300-315.
Sahu B et al. J Natural Prod. 2022; 85(3):456-470.
Liu J et al. Cell Metabolism 2021; 33(4):678-693.
Smith DL et al. Cancer Res Rev. 2020; 78(10):1125.
Calder PC et al. Neurosci Rev. 2018; 24(1):17-30.
Dyall SC. Frontiers in Aging Neurosci. 2015; 7:52.