Le lesioni cerebrali traumatiche (TBI) sono una delle principali cause di mortalità e disabilità negli Stati Uniti. Prove crescenti suggeriscono che il TBI in età precoce o di mezza età aumenta la probabilità di contrarre la malattia di Alzheimer (AD) e la demenza correlata (ADRD). Tuttavia, i percorsi biologici alla base della malattia simile alla malattia di Alzheimer indotta da TBI e dei deficit cognitivi sono sconosciuti. Precedenti indagini hanno dimostrato che BAG3 modula la clearance della proteina tau. BAG3 migliora l’autofagia, che presumibilmente riduce l’aggregazione proteica. La carenza neuronale di BAG3 esacerba l’accumulo di proteina tau patogena, mentre la sovraespressione riduce la formazione di tau. Nella malattia di Alzheimer, i livelli di BAG3 diminuiscono nei neuroni eccitatori mentre aumentano negli astrociti. BAG3 negli astrociti protegge contro l’alfa-sinucleina e i disturbi correlati alla tau. Pertanto, BAG3 regola la sensibilità cellulare alla patologia correlata alla tau nella malattia di Alzheimer.
Un nuovo studio ha esplorato il coinvolgimento di BAG3 nella patologia correlata al TBI, tra cui fosforilazione della tau, disfunzione sinaptica, perdita di memoria e gliosi. I ricercatori hanno utilizzato topi wild-type e umanizzati tau knockin (hTKI) per esperimenti sugli animali. Per corroborare i profili patologici del TBI riscontrati nei modelli animali, hanno studiato i profili patologici dei cervelli post-mortem di esseri umani con o senza storia di TBI. Hanno ottenuto tessuto cerebrale umano dalla Banner Health Institute Brain Bank. I ricercatori hanno utilizzato cellule renali embrionali umane 293 (HEK293) per esaminare l’integrità sinaptica a seguito di TBI e autofagia. Poiché la rottura sinaptica è correlata a problemi cognitivi, hanno misurato la funzione cognitiva. Hanno causato TBI utilizzando un impatto corticale controllato (CCI). Hanno condotto valutazioni comportamentali come il labirinto a Y, il test del campo aperto e il labirinto acquatico di Morris. Il test del labirinto a Y ha valutato la memoria di lavoro spaziale.
Il TBI causato dall’impatto corticale ha ridotto l’espressione di BAG3 negli oligodendrociti e nei neuroni eccitatori, con conseguente accumulo di tau. Negli animali di tipo selvatico e hTKI, l’interruzione dell’omeostasi di BAG3 ha causato disfunzione sinaptica, gliosi e deficit cognitivi. La ridotta colorazione della proteina 95 di densità postsinaptica (PSD95) ha mostrato disfunzione postsinaptica. I topi hanno ottenuto scarsi risultati nel test del labirinto a Y e hanno mostrato prestazioni modificate nel test in campo aperto dopo il TBI, in linea con i risultati sinaptici. L’abbattimento di BAG3 ha ridotto drasticamente il flusso autofagico, ma la sovraespressione lo ha notevolmente aumentato nelle impostazioni in vitro. La sovraespressione di BAG3 nelle cellule dell’ippocampo ha ridotto le patologie simili all’AD e i deficit cognitivi causati da lesioni cerebrali traumatiche tra i topi hTKI stimolando il percorso autofagia-lisosoma (AULIP). I livelli di BAG3 sono aumentati negli astrociti che esprimono la proteina acida fibrillare gliale (GFAP).
I risultati suggeriscono che gli astrociti potrebbero sovraregolare BAG3 come strategia compensatoria per difendersi dall’accumulo di tau o aiutare a eliminare gli aggregati di tau. Il numero di astrociti GFAP-positivi e di microglia positiva per Ionized Calcium-Binding Adapter Molecule 1 (IBA1) è aumentato con il progredire della patologia tau PHF1+. I dati suggeriscono che astrociti e microglia aumentano nelle aree con malattia tau. Le correlazioni inverse tra l’espressione di BAG3 e PHF1 mostrano che le cellule con accumulo di tau fosforilata avevano livelli di BAG3 molto più bassi rispetto alle cellule senza. Pertanto, la perdita di BAG3 potrebbe portare all’accumulo di proteine tau negli oligodendrociti dopo TBI o AD. La sovraespressione di BAG3 neuronale può ridurre il carico di accumulo di tau e mitigare i problemi di memoria dopo TBI. La sovraespressione di BAG3 ha anche migliorato l’efficienza di ALP in vivo. Tuttavia, la sola sovraespressione di BAG3 neuronale non può ridurre la gliosi osservata dopo TBI.
Il team ha scoperto alterazioni identiche nei casi di TBI umano e risultati esagerati nei casi di AD umano con TBI. Pertanto, il TBI influisce sull’espressione di BAG3 nei neuroni, negli oligodendrociti e negli astrociti, rendendo le cellule meno o più suscettibili all’accumulo di tau a seguito di TBI. BAG3 inibisce la fosforilazione di tau, la rottura sinaptica e i deficit cognitivi causati da TBI tramite la modulazione del percorso ALP. I risultati indicano che il targeting di BAG3 neuronale può essere una strategia terapeutica per prevenire o ridurre i cambiamenti cognitivi e patologici simili all’AD causati da TBI. Pertanto, il potenziamento dell’attività AULIP è un intervento terapeutico interessante perché BAG3 è un co-chaperone fondamentale per l’autofagia, il modo cellulare per rimuovere la parte danneggiata di una cellula tramite autodigestione.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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