DNA normale e speciale: focus sul DNA extracromosomiale
Il nostro DNA è solitamente immagazzinato in strutture chiamate cromosomi che si trovano in quasi tutte le cellule del corpo. Garantiscono che quando le cellule si dividono, il loro DNA venga copiato accuratamente in nuove cellule. Tuttavia, il DNA extracromosomico (ecDNA) esiste al di fuori dei cromosomi in piccoli cerchi di materiale genetico canaglia. Queste particelle in fuga trasportano importanti geni che guidano il cancro e non seguono le stesse regole del DNA cromosomico, consentendo alle cellule cancerose di adattarsi rapidamente, eludere i trattamenti e crescere in modo incontrollato. Possono variare da poche centinaia a milioni di paia di basi. La presenza di ecDNA è rara nelle normali cellule umane e, quando appare, è spesso associata a determinate malattie o processi cellulari anomali. Gli scienziati hanno scoperto un modo per colpire gli sfuggenti frammenti circolari di DNA che guidano la sopravvivenza di alcuni dei tumori più aggressivi, aprendo la strada a futuri trattamenti.
L’eccDNA e il microDNA (una variante molto piccola di ecDNA che è lunga solamente alcune centinaia di basi) si trovano nel nucleo e possono influenzare l’espressione genica e la stabilità genomica. Sebbene non codifichino generalmente per proteine, possono influenzare l’espressione genica agendo come “spugne” per fattori di trascrizione o contribuendo alla plasticità genomica, In tre articoli innovativi, gli scienziati del team Cancer Grand Challenges eDyNAmiC e i loro collaboratori internazionali presso il Francis Crick Institute e l’University College di Londra hanno fatto luce sul comportamento unico dell’ecDNA, che sono comuni in alcuni dei tumori più difficili da curare. Gli articoli identificano, per la prima volta, come colpire specificamente le cellule tumorali contenenti questo DNA maligno, una scoperta che potrebbe rendere i tumori aggressivi, come il glioblastoma, il carcinoma mammario triplo negativo o il carcinoma polmonare a piccole cellule, molto più facili da curare in futuro.
La ricerca rivela quanto sia comune l’ecDNA nei tipi di cancro e spiega come consente ai tumori di alterare rapidamente i loro genomi per resistere al trattamento. Nell’ultimo articolo, i ricercatori hanno identificato un farmaco che colpisce specificamente e uccide le cellule tumorali contenenti ecDNA risparmiando le cellule normali. I nuovi articoli rivelano di più sulla struttura dell’ecDNA e sottolineano come i futuri farmaci contro il cancro potrebbero prenderlo di mira per fermare la malattia sul nascere: l’ecDNA svolge un ruolo unico e caotico nel cancro. A differenza della replicazione strutturata del DNA normale, l’ecDNA si replica in modo rapido e imprevedibile, modificando drasticamente la sua composizione genetica nel giro di poche generazioni. Questo caos giova al tumore, consentendogli di crescere rapidamente, diffondersi in modo aggressivo e sviluppare resistenza ai trattamenti.
Comprendere la biologia dell’ecDNA: il primo lavoro
Le principali scoperte di queste prime indagini sono le seguenti.
- La struttura aperta dell’ecDNA consente un facile accesso al macchinario cellulare che è responsabile della trasformazione dei geni in proteine che svolgono funzioni nella cellula. Ciò amplifica l’attività dei geni che promuovono il cancro all’interno del tumore.
- Alcuni ecDNA possono essere trasmessi a nuove cellule insieme, infrangendo le solite regole dell’eredità genetica e consentendo alle cellule di ereditare più benefici contemporaneamente. In altri casi, gli ecDNA sono distribuiti in modo non uniforme durante la divisione cellulare, creando più variazioni. Insieme, questi processi aiutano le cellule tumorali ad adattarsi e crescere più velocemente delle cellule normali.
- I ricercatori hanno identificato che l’ecDNA può contenere “oncogeni altruistici” che esistono solo per promuovere l’attività di altri geni tumorali.
- Nel complesso, la flessibilità e i rapidi cambiamenti strutturali dell’ecDNA lo rendono uno strumento potente per le cellule tumorali per adattarsi e sopravvivere in ambienti difficili.
Le scoperte relative alla seconda pubblicazione
I pazienti con tumori che contengono ecDNA hanno generalmente esiti peggiori e la quantità di ecDNA tende ad aumentare durante il trattamento, il che suggerisce che l’ecDNA potrebbe svolgere un ruolo nella resistenza al trattamento. Nella seconda ricerca, utilizzando i dati del 100.000 Genomes Project di Genomics England ospitati nella National Genomics Research Library, sono stati analizzati i dati della sequenza del genoma intero di circa 15.000 pazienti oncologici in 39 tipi di tumore. I ricercatori hanno scoperto quanto sia significativo l’ecDNA nel cancro:
- Quasi il 17,1% dei campioni tumorali di questo set di dati conteneva ecDNA, con tassi particolarmente elevati osservati nel cancro al seno.
- La maggior parte dei tumori in questo set di dati era in fase iniziale, il che suggerisce che la prevalenza effettiva dell’ecDNA potrebbe essere persino più elevata, poiché tende a comparire più frequentemente nei tumori in fase avanzata.
- Alcune firme mutazionali trovate nel DNA tumorale, come quelle associate al fumo di tabacco, erano correlate positivamente con la presenza di ecDNA.
- Hanno scoperto che gli ecDNA non trasportano solo geni che promuovono il cancro; ospitano anche geni che aiutano le cellule tumorali a eludere il sistema immunitario. Ciò ha implicazioni significative su quanto bene i pazienti con alti livelli di ecDNA risponderanno alle immunoterapie.
Anche l’ecDNA può essere colpito con farmaci
La biologia unica dell’ecDNA offre vantaggi significativi per i tumori in cui vivono, ma dipinge anche un bersaglio sulla loro schiena. In questo articolo, i ricercatori hanno identificato un farmaco (BBI-2779, sviluppato dalla società di biotecnologie Boundless Bio) che prende di mira e uccide specificamente le cellule tumorali contenenti ecDNA, risparmiando le cellule normali. Nei test sui topi, BBI-2779 ha ridotto efficacemente la crescita del tumore e ha impedito la resistenza a un altro farmaco antitumorale utilizzato nello studio. BBI-2779 agisce prendendo di mira una proteina-chinasi chiamata chinasi checkpoint (CHK1) che svolge un ruolo protettivo quando l’ecDNA copia il suo DNA. Due macchine molecolari corrono lungo l’ecDNA, una lo copia, mentre l’altra lo legge per creare proteine, ma come due treni che corrono lungo un binario, devono alternarsi o rischiare la collisione. Nelle cellule tumorali con ecDNA, questo delicato processo è costantemente a rischio di causare gravi danni al DNA.
Per evitare che ciò accada, le cellule fanno molto affidamento su CHK1, ma quando CHK1 viene inibito con BBI-2779, non sono in grado di riparare i danni al DNA, con conseguente morte. Gli inibitori di CHK1 sono in fase di sviluppo clinico da un po’ di tempo, a causa del loro potenziale di interferire con la crescita cellulare, ma lo sviluppo di BBI-2779 è particolarmente promettente. È più potente e altamente selettivo e potrebbe giovare ai pazienti con ecDNA, offrendo un modo più chiaro per identificare i pazienti che potrebbero rispondere meglio. Questo progresso potrebbe aprire la strada a opzioni di trattamento più mirate per i tumori aggressivi. Sulla base del loro lavoro, il team sta studiando come l’ecDNA disattiva il sistema immunitario ed esplorando modi per riattivarlo. Stanno anche scoprendo altri meccanismi complessi correlati all’ecDNA, con la speranza che questi possano essere presi di mira da nuovi trattamenti. Boundless Bio sta continuando questa ricerca per determinare se BBI-2779 avrà lo stesso effetto nei pazienti umani.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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