Background
Gli androgeni hanno una vasta gamma di effetti sia negli uomini che nelle donne e la loro disregolazione può dare origine a una varietà di disturbi clinici, tra cui la sindrome dell’ovaio policistico, il disturbo endocrino più comune nelle donne, che colpisce fino al 7% della popolazione; irsutismo; acne vulgaris; iperplasia prostatica; e calvizie maschile. Esistono già diversi trattamenti medici che agiscono come antagonisti degli androgeni e hanno usi riconosciuti; tuttavia, negli ultimi anni, c’è stata una crescente domanda di terapie complementari e alternative, e questo ha incluso un interesse nello sviluppo e nell’uso di più terapie anti-androgeni derivate dalle piante. Un antagonista degli androgeni (anti-androgeno) può essere ampiamente definito come qualsiasi composto che ha l’effetto biologico di bloccare o sopprimere l’azione degli ormoni sessuali maschili come il testosterone all’interno del corpo umano. Ecco i principali farmaci antagonisti degli androgeni che trovano impiego clinico per patologie benigne e maligne dell’apparato riproduttivo maschile.
Acetato di ciproterone
Il ciproterone acetato è uno steroide di origine sintetica che agisce come un potente antiandrogeno. Possiede anche proprietà progestiniche e può essere utilizzato per aiutare il concepimento nelle donne subfertili.
Finasteride/Dutasteride
Finasteride/dutasteride sono inibitori della 5-alfa reduttasi, un enzima che impedisce la conversione del testosterone nella forma attiva diidrotestosterone (DHT). Sono antiandrogeni specifici in quanto contrastano solo gli effetti del testosterone e non di altri androgeni.
Flutamide/Nilutamide/Bicalutamide/Apalutamide
Flutamide, nilutamide e bicalutamide sono tutti antiandrogeni puri non steroidei. La Bicalutamide ed apalutamide sono gli agenti più recenti col minor numero di effetti collaterali.
Spironolattone
Lo spironolactone, un corticosteroide sintetico comunemente usato come antagonista competitivo dell’aldosterone e agisce come diuretico risparmiatore di potassio. È usato per trattare l’ipertensione a bassa renina, l’ipokaliemia e la sindrome di Conn. Ha effetti anti-androgeni riconosciuti.
Ketoconazolo
Il ketoconazolo è un derivato dell’imidazolo che viene usato come agente antimicotico ad ampio spettro. L’effetto riconosciuto è un grave danno epatico, ma c’è anche una funzione adrenolitica. Il ketoconazolo riduce la produzione di androgeni nei testicoli e nelle ghiandole surrenali. È un anti-androgeno relativamente debole, ma viene usato con buoni effetti nei pazienti con sindrome di Cushing.
Sostanze antiandrogene derivate dalle piante
C’è una domanda sempre crescente di terapie complementari, o di quelle che sono percepite come più naturali. La presenza di sostanze chimiche antiandrogeniche in piante, erbe e prodotti alimentari fornisce un’alternativa ai moderni farmaci sintetici. Si ritiene inoltre comunemente che tali terapie alternative abbiano meno effetti avversi.
Saw Palmetto (Serenoa repens)
Il Saw Palmetto è forse il rimedio antiandrogeno più conosciuto perchè diffuso negli integratori dedicati. I costituenti principali dell’estratto lipidico della Serenoa repens includono acidi grassi liberi (principalmente acido oleico, linoleico, laurico e miristico), fitosteroli (come il beta-sitosterolo, lo stigmasterolo, il campesterolo), alcoli triterpenici, flavonoidi e polisaccaridi. Tra questi, l’acido linoleico e i fitosteroli sono considerati i componenti più attivi e responsabili degli effetti biologici antiandrogeni. La Serenoa è in grado di inibire sia l’isoforma 1 che l’isoforma 2 della 5-alfa-reduttasi, conferendole un’azione più ampia rispetto ad altri inibitori specifici di sintesi.
Inoltre, i fitosteroli, in particolare il beta-sitosterolo, modulano i recettori degli androgeni, riducendone l’affinità per il DHT. Questo meccanismo contribuisce a limitare la stimolazione androgena diretta sui tessuti bersaglio. Parallelamente, l’estratto di Serenoa repens mostra un’attività antinfiammatoria, attribuibile alla riduzione della produzione di mediatori pro-infiammatori come la cicloossigenasi-2 (COX-2) e le citochine, che spesso aggravano condizioni androgeno-dipendenti. Questo è stato oggetto di molte ricerche per il trattamento di ipertrofia prostatica (BPH), alopecia androgenetica e PCOS.
Tuttavia, mancano ancora studi controllati e altre ricerche convincenti sulla sua efficacia. Nel contesto di BPH, ci sono stati 2 studi clinici di dimensioni ragionevoli che hanno scoperto che l’uso di estratto di saw palmetto non ha mostrato alcuna differenza rispetto al placebo. Nelle meta-analisi, è stato dimostrato che è sicuro ed efficace in BPH da lieve a moderata rispetto a finasteride, tamsulosina e placebo. Tuttavia, una meta-analisi più recente ha mostrato che è superiore solo specificamente per quanto riguarda il sintomo della nicturia. Pertanto, le prove del suo uso di routine sono tutt’altro che convincenti e sono necessarie ulteriori ricerche per determinare la sua vera efficacia.
Reishi (Ganoderma lucidum)
Il reishi rosso, comunemente noto come LingZhi in cinese, è un fungo che si pensa abbia molti benefici per la salute. In uno studio di ricerca che esplora gli effetti antiandrogeni di 20 specie di funghi, i funghi reishi hanno avuto l’azione più forte nell’inibire il testosterone. Quello studio ha scoperto che i funghi reishi hanno ridotto significativamente i livelli di 5-alfa reduttasi, impedendo la conversione del testosterone nel più potente DHT. Livelli elevati di DHT sono un fattore di rischio per condizioni come ipertrofia prostatica benigna (BPH), acne e calvizie. Fra le centinaia di componenti molecolari, il ganoderolo B, con attività inibitoria della 5alfa-reduttasi e capacità di legarsi al recettore degli androgeni (AR), può inibire la crescita delle cellule LNCaP indotta dagli androgeni e sopprimere la ricrescita della prostata ventrale indotta dal testosterone nei ratti. Inoltre, l’acido ganoderico DM, con attività inibitoria della 5alfa-reduttasi e di legame all’AR-alfa, isolato dagli estratti etanolici di Ganoderma lucidum, può inibire la crescita delle cellule del cancro alla prostata e bloccare la formazione degli osteoclasti.
Liquirizia (Glycyrrhiza glabra)
La liquirizia è una sostanza saporita che è stata utilizzata in rimedi alimentari e medicinali per migliaia di anni. È anche conosciuta come “radice dolce”, la radice di liquirizia contiene un composto che è circa 50 volte più dolce dello zucchero. È stata utilizzata sia nella medicina orientale che occidentale per curare una varietà di malattie che vanno dal comune raffreddore alle malattie del fegato. La liquirizia influisce sul sistema endocrino perché contiene isoflavoni (fitoestrogeni), sostanze chimiche naturali che possono imitare l’effetto degli estrogeni e alleviare i sintomi della menopausa e i disturbi mestruali. La liquirizia può anche ridurre i livelli di testosterone, il che può contribuire all’irsutismo nelle donne.
Un piccolo studio clinico pubblicato nel 2004 da Armanini et al. ha scoperto che la radice di liquirizia riduce significativamente i livelli di testosterone nelle volontarie sane. Le donne che assumevano quotidianamente radice di liquirizia hanno riscontrato un calo dei livelli di testosterone totale dopo 1 mese e i livelli di testosterone sono tornati alla normalità dopo l’interruzione. Non è chiaro se la radice di liquirizia influenzi i livelli di testosterone libero. Si pensa che l’effetto endocrino sia dovuto ai fitoestrogeni e ad altre sostanze chimiche presenti nella radice di liquirizia, tra cui lo steroide glicirrizina e l’acido glicirretico, che hanno anche un debole effetto antiandrogeno.
Menta verde (Mentha spicata)
Per molti anni si è pensato che la menta verde, solitamente assunta sotto forma di tè, avesse proprietà di riduzione del testosterone. È comunemente usata nelle regioni del Medio Oriente come rimedio erboristico per l’irsutismo nelle donne. Le sue proprietà antiandrogeniche riducono il livello di testosterone libero nel sangue, lasciando inalterati il testosterone totale e il DHEAS, come dimostrato in uno studio condotto in Turchia da Akdogan e colleghi, in cui 21 donne con irsutismo (12 con sindrome dell’ovaio policistico e 9 con irsutismo idiopatico) hanno bevuto una tazza di tisana imbevuta di M. spicata due volte al giorno per 5 giorni durante le fasi follicolari del ciclo mestruale. Dopo il trattamento con il tè alla menta verde, le pazienti hanno avuto significative diminuzioni del testosterone libero con aumenti degli ormoni LH, FSH e dell’estradiolo.
Non si sono verificate significative diminuzioni nei livelli di testosterone totale o DHEAS. Questo studio è stato seguito da uno studio clinico randomizzato condotto da Grant, che ha dimostrato che bere thè alla menta verde due volte al giorno per 30 giorni (rispetto al thè alla camomilla, utilizzato come controllo) ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di gonadotropine e androgeni in pazienti con irsutismo associato alla sindrome dell’ovaio policistico. Si è verificato un cambiamento significativo negli indici di qualità della vita correlati alla dermatologia auto-riportati dai pazienti, ma nessun cambiamento oggettivo sulla scala di Ferriman-Gallwey. È possibile che l’uso quotidiano prolungato di thè alla menta verde possa comportare un’ulteriore riduzione dell’irsutismo.
Thè verde (Camellia sinensis)
Oltre a supportare il sistema cardiovascolare e a ridurre in qualche modo il rischio di cancro e diabete di tipo 2, il thè verde può anche avere un importante effetto antiandrogeno perché contiene epigallocatechine, che inibiscono la conversione della 5-alfa-reduttasi del testosterone in DHT. Come precedentemente notato, questo meccanismo antiandrogeno può aiutare a ridurre il rischio di BPH, acne e calvizie. Finora, non sono stati condotti studi randomizzati controllati sul thè verde per queste condizioni dipendenti dagli androgeni.
Cimicifuga (Actaea racemosa)
La cimicifuga è una pianta della famiglia dei ranuncoli. Si pensa che gli estratti di queste piante possiedano proprietà analgesiche, sedative e antinfiammatorie. I preparati di cimicifuga (tinture o compresse di materiali essiccati) sono usati per trattare i sintomi associati alla menopausa, come le vampate di calore, sebbene l’efficacia sia stata messa in dubbio. Gli effetti inibitori degli estratti di cimicifuga sulla proliferazione delle cellule del cancro al seno umano sono stati segnalati di recente e Hostsanka et al hanno esaminato gli effetti della pianta sul cancro alla prostata, un altro tumore epidemiologicamente importante e dipendente dagli ormoni androgeni. In quello studio, è stato studiato l’effetto inibitorio di un estratto isopropanolico di cimicifuga nera (iCR) sulla crescita cellulare in cellule di cancro alla prostata LNCaP androgeno-sensibili e PC-3 e DU 145 androgeno-insensibili.
Gli autori hanno scoperto che, indipendentemente dalla sensibilità ormonale, la crescita delle cellule di cancro alla prostata era significativamente e dose-dipendente regolata da iCR. Sono stati osservati aumenti nei livelli dell’antigene M30 correlato all’apoptosi di circa 1,8, 5,9 e 5,3 volte rispetto ai controlli non trattati in cellule PC-3, DU 145 e LNCaP trattate con cimicifuga nera, rispettivamente, con l’induzione dell’apoptosi dipendente dalla dose e dal tempo. È stato quindi dimostrato che l’estratto di cimicifuga nera uccide sia le cellule tumorali della prostata umana responsive agli androgeni che quelle non responsive mediante induzione dell’apoptosi e attivazione delle caspasi. Questa scoperta ha suggerito che lo stato responsivo agli ormoni delle cellule non era un fattore determinante della risposta all’iCR e ha indicato che l’estratto potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico per il trattamento del cancro alla prostata.
Peonia bianca (Paeonia lactiflora)
La peonia cinese è una pianta ornamentale ampiamente coltivata con diverse centinaia di cultivar selezionate. La peonia bianca è stata importante nella medicina tradizionale cinese e ha dimostrato di influenzare i livelli di androgeni umani in vitro. In uno studio del 1991 sull’American Journal of Chinese Medicine, Takeuchi et al. hanno descritto l’effetto della paeoniflorina, un composto trovato nella peonia bianca che inibiva la produzione di testosterone e promuoveva l’attività dell’aromatasi, che converte il testosterone in estradiolo. Ad oggi, non ci sono stati studi che traducano o esplorino gli effetti clinici.
Conclusioni
Come si evince dalla lista dei candidati, ci sono potenzialità per l’uso di piante anti-androgene naturali per il trattamento di condizioni cliniche sia non severe (es. la BPH), che più severe (come la PCOS) fino a quelle potenzialmente letali (come il carcinoma prostatico). Uno dei lati positivi è che alcune di esse sono di facile accesso sia come alimento che come integratore. Se consumarle in queste modalità non permette la cura dei problemi sottostanti cui sono devolute, quantomeno possono giovare ai fini preventivi, approfittando del fatto che rispetto ai farmaci tradizionali sono molto più tollerate.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Stute P et al. J Enzyme Inhib Med Chem. 2015; 30(3):448-57.
Geavlete P, Multescu R et al. Ther Adv Urol. 2011; 3(4):193.
Tacklind J et al. Cochrane Datab Syst Rev. 2009; (2):CD001423.
Liu J, Shimizu K et al. Bioorg Med Chem. 2007; 15(14):4966-72.
Bent S, Kane C et al. New Engl J Med. 2006; 354(6):557-66.
Hostanska K et al. Anti-cancer Res. 2005; 25(1A):139-47.
Fujita R et al. J Ethnopharmacol. 2005; 102(1):107-12.
Somjen D et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004; 91(3):147.
Boyle P, Robertson C et al. BJU Int. 2004;93(6):751-756.
Wilt T et al. Cochrane Datab Syst Rev. 2002; (3):CD001423.