Le ricerche emergenti hanno evidenziato il coinvolgimento della disfunzione del sistema nervoso autonomo nella malattia di Huntington. Questa è caratterizzata da un’attività simpatica aumentata e da un tono parasimpatico ridotto, che possono contribuire alla patologia della malattia. Questo squilibrio autonomo si manifesta spesso con pressione sanguigna e frequenza cardiaca elevate, probabilmente collegate a cambiamenti precoci nella connettività del sistema nervoso centrale. Farmaci come i β-bloccanti, che riducono l’attività simpatica antagonizzando i recettori della noradrenalina, possono affrontare queste disfunzioni. Tuttavia, il loro ruolo nell’alterare il decorso clinico della malattia di Huntington rimane poco chiaro. In uno studio recente pubblicato su JAMA Neurology, i ricercatori hanno studiato se i β-bloccanti, che regolano il sistema nervoso simpatico, influenzano la progressione e l’insorgenza della malattia di Huntington.
Utilizzando un ampio set di dati globali, lo studio ha valutato l’influenza dei β-bloccanti nel ritardare i sintomi motori e nel rallentare la progressione dei sintomi negli individui in varie fasi della malattia di Huntington. Questo studio osservazionale longitudinale ha utilizzato il set di dati della piattaforma di ricerca globale Enroll-HD, che aggrega dati da oltre 150 siti di ricerca globali sulla malattia di Huntington. I ricercatori hanno mirato a esplorare la potenziale influenza dei β-bloccanti sulla progressione della malattia di Huntington attraverso analisi di coorti di individui negli stadi pre-manifesto (malattia di Huntington pre-) e motorio-manifesto precoce (malattia di Huntington mm). I partecipanti arruolati includevano adulti di età superiore ai 18 anni con malattia di Huntington geneticamente confermata, che soddisfacevano criteri di inclusione specifici per garantire l’omogeneità.
Per la malattia pre-Huntington, i criteri di ammissibilità richiedevano un livello di confidenza diagnostica di base inferiore a 4, una lunghezza di ripetizione CAG da 36 a 55 e un punteggio motorio basso indicativo dello stadio pre-motorio. Quelli nel gruppo della malattia mm-Huntington avevano un livello di confidenza diagnostica di 4, una lieve compromissione funzionale e punteggi motori indicanti una manifestazione precoce. Inoltre, tutti i partecipanti sono stati sottoposti a procedure di abbinamento utilizzando punteggi di propensione per garantire un confronto equilibrato tra utilizzatori e non utilizzatori di β-bloccanti. Inoltre, variabili come età, sesso e marcatori genetici sono stati presi in considerazione durante l’abbinamento. I partecipanti che sono stati classificati come utilizzatori di β-bloccanti avevano assunto costantemente questi farmaci per almeno un anno.
Lo studio ha scoperto che l’uso di β-bloccanti era associato a un ritardo nell’insorgenza di sintomi motori in individui con malattia di Huntington pre-manifesta e a una riduzione della progressione dei sintomi in quelli con malattia di Huntington motoria precoce. Questi risultati hanno evidenziato i potenziali benefici terapeutici dei β-bloccanti nella gestione della malattia di Huntington. Nel gruppo pre-malattia di Huntington, gli utilizzatori di β-bloccanti hanno mostrato un rischio significativamente ridotto di ricevere una diagnosi motoria rispetto ai non utilizzatori. L’analisi ha rivelato un hazard ratio di 0,66, che indica un rischio annualizzato inferiore del 34% di progressione a manifestazione motoria per coloro che assumevano β-bloccanti. Questo ritardo ha suggerito un effetto modulatorio dei β-bloccanti sull’insorgenza della malattia.
Per i partecipanti con malattia di Huntington mm-manifesta, l’uso di β-bloccanti è stato collegato a tassi più lenti di deterioramento in diverse misure cliniche. I partecipanti che hanno utilizzato β-bloccanti hanno sperimentato un declino annualizzato inferiore di 0,45 punti nei punteggi motori totali rispetto ai non utilizzatori. Analogamente, i punteggi della capacità funzionale hanno mostrato un declino annuale più lento, con una differenza media di 0,10 punti a favore degli utilizzatori di β-bloccanti. Inoltre, le prestazioni cognitive, valutate tramite il test delle modalità di cifre simboliche, sono diminuite anche più gradualmente nel gruppo β-bloccante, con un miglioramento di 0,33 punti rispetto ai non utilizzatori. In particolare, i β-bloccanti selettivi hanno dimostrato un effetto più pronunciato nel rallentamento della progressione rispetto a quelli non selettivi, in particolare nei domini motori e cognitivi.
Nel complesso, i risultati hanno evidenziato il potenziale dei β-bloccanti nell’attenuare l’impatto della disregolazione autonomica nella malattia di Huntington. Tuttavia, i ricercatori ritengono che la variabilità negli effetti tra diversi β-bloccanti e i loro dosaggi indichi la necessità di ulteriori ricerche per ottimizzare le strategie terapeutiche. Per concludere, lo studio ha dimostrato che i beta-bloccanti sono associati a un esordio ritardato e a una progressione più lenta dei sintomi della malattia di Huntington. Tuttavia, questa non è l’unica ricerca che ha indagato l’uso dei beta-bloccanti per questo scopo. L’anno scorso sono stati pubblicati i risultati di uno studio clinico che testava gli effetti di un altro beta-bloccante, il bevantololo. Il farmaco è stato tollerato e ha ridotto i sintomi della corea della malattia.
Tuttavia, i ricercatori hanno affermato che, sebbene i risultati siano significativi, sono necessarie ulteriori ricerche per confermare la causalità, perfezionare i protocolli di trattamento e comprendere i meccanismi alla base di questi effetti. Tuttavia, questi risultati aprono la strada a nuovi interventi nella gestione della malattia di Huntington.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Schultz JL, Ogilvie C et al. JAMA Neurol. 2024 Dec 2:e244108.
Gamez J et al. Br J Clin Pharmacol. 2023; 89(5):1656-1664.
Rabinovich GL et al. Br J Clin Pharmacol. 2017; 83(10):2214