Fibrosi epatica: cause e meccanismi
La fibrosi epatica è una condizione patologica caratterizzata da un accumulo eccessivo di tessuto cicatriziale nel fegato, che può portare a insufficienza epatica e cirrosi. Questa condizione è una conseguenza di vari fattori, tra cui infezioni croniche, consumo eccessivo di alcol e malattie parassitarie come la schistosomiasi. Di recente, la ricerca ha evidenziato un ruolo cruciale dell’autofagia nelle cellule progenitrici epatiche (HPC) nella regolazione della fibrosi epatica. In particolare, è stato scoperto che l’autofagia nelle HPC può modulare i microRNA (miRNA) trasportati dagli esosomi, influenzando così i processi cellulari che portano alla fibrosi. Questo articolo esplorerà in dettaglio il ruolo dell’autofagia nelle HPC, il meccanismo di modulazione da parte dei miRNA esosomiali e le potenziali implicazioni terapeutiche di queste scoperte per la prevenzione e il trattamento della fibrosi epatica.
Schistosomiasi e il suo impatto sul fegato
La schistosomiasi è una malattia parassitaria causata da parassiti del genere Schistosoma, che colpisce milioni di persone nei paesi in via di sviluppo. La forma cronica della malattia può portare a gravi danni al fegato, tra cui la fibrosi epatica, che è una risposta patologica a un’infezione prolungata. Il danno epatico nella schistosomiasi è dovuto in gran parte alla risposta infiammatoria dell’ospite ai depositi di uova di Schistosoma nel fegato. Questa risposta infiammatoria provoca l’attivazione delle cellule stellate epatiche (HSC), che a loro volta producono quantità eccessive di matrice extracellulare, portando alla fibrosi. La fibrosi epatica può progredire in cirrosi, il che aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare e insufficienza epatica allo stadio terminale, entrambe condizioni pericolose per la vita.
Ruolo delle cellule progenitrici epatiche (HPC) nella rigenerazione epatica
Le cellule progenitrici epatiche (HPC) sono una popolazione di cellule staminali presenti nel fegato, con la capacità di differenziarsi sia in epatociti che in cellule del dotto biliare. Queste cellule svolgono un ruolo chiave nella rigenerazione del fegato, specialmente in condizioni di danno epatico cronico. In risposta al danno epatico, le HPC vengono attivate e si differenziano per riparare il tessuto danneggiato. Tuttavia, in un contesto di infiammazione cronica, come nella schistosomiasi, la funzione rigenerativa delle HPC può essere compromessa. Le HPC possono interagire con le HSC e altre cellule nel microambiente epatico, influenzando i processi fibrotici. L’equilibrio tra rigenerazione tissutale e fibrosi è cruciale per la salute del fegato.
Autofagia: un meccanismo cellulare fondamentale
L’autofagia è un processo catabolico evolutivamente conservato mediante il quale le cellule degradano e riciclano componenti citoplasmatici danneggiati o inutilizzati. Questo processo è essenziale per mantenere l’omeostasi cellulare e rispondere a stress cellulari come la carenza di nutrienti o l’accumulo di proteine mal ripiegate. L’autofagia può essere non selettiva, comportando la degradazione di porzioni casuali del citoplasma, o selettiva, in cui organelli o proteine specifici sono presi di mira per la degradazione. L’autofagia protegge le cellule dai danni cellulari e promuove la sopravvivenza cellulare in condizioni di stress. Regola anche l’infiammazione e la risposta immunitaria, due processi strettamente collegati alla fibrosi epatica.
Autofagia nelle cellule progenitrici epatiche
Nelle HPC, l’autofagia svolge un ruolo cruciale nel mantenimento della loro capacità rigenerativa e nella modulazione delle interazioni con il microambiente epatico. L’autofagia nelle HPC è essenziale per mantenere le loro proprietà simili a quelle delle cellule staminali e per la loro capacità di differenziarsi in cellule epatiche mature. Attraverso la regolazione dell’autofagia, le HPC possono influenzare la progressione della fibrosi epatica modulando la secrezione di fattori pro-fibrotici e antinfiammatori.
Exosomi e microRNA: messaggeri nella comunicazione cellulare
Gli exosomi sono piccole vescicole extracellulari, rilasciate da più tipi di cellule, che trasportano proteine, lipidi e RNA, inclusi i microRNA (miRNA). Queste vescicole svolgono un ruolo fondamentale nella comunicazione intercellulare, influenzando il comportamento delle cellule riceventi. Gli exosomi si formano all’interno delle cellule come vescicole intraluminali, che vengono poi rilasciate nel microambiente extracellulare. Possono essere assorbiti dalle cellule vicine o trasportati a distanza attraverso il flusso sanguigno. Attraverso il trasporto di miRNA e altre molecole, gli exosomi possono modulare vari processi cellulari, tra cui proliferazione, differenziazione e risposta immunitaria.
microRNA e regolazione della fibrosi
I microRNA sono piccole molecole di RNA non codificanti che regolano l’espressione genica a livello post-trascrizionale. Negli ultimi anni, i miRNA hanno ricevuto sempre più attenzione per il loro ruolo nella regolazione della fibrosi epatica. Alcuni miRNA possono inibire la fibrosi epatica regolando l’espressione di geni coinvolti nella produzione di matrice extracellulare o nell’attivazione delle HSC. Altri miRNA, al contrario, possono promuovere la fibrosi aumentando l’espressione di fattori pro-fibrotici o promuovendo l’infiammazione. Lo studio condotto sull’autofagia nei HPC ha rivelato che questo processo può modulare il contenuto di miRNA negli esosomi rilasciati dai HPC.
Questa modulazione può avere effetti significativi sulla progressione della fibrosi epatica. L’autofagia può influenzare quali miRNA sono incapsulati negli esosomi. Ad esempio, l’induzione dell’autofagia può promuovere il caricamento di miRNA anti-fibrotici negli esosomi, mentre la sua inibizione potrebbe favorire i miRNA pro-fibrotici. Gli esosomi rilasciati dagli HPC sotto l’influenza dell’autofagia possono modulare l’attivazione delle HSC, riducendo o promuovendo la produzione di matrice extracellulare e la progressione della fibrosi.
Implicazioni per la terapia della fibrosi epatica
I risultati sulla modulazione degli esosomi da parte dell’autofagia negli HPC aprono nuove prospettive per lo sviluppo di terapie innovative per la fibrosi epatica. Gli esosomi progettati per trasportare specifici miRNA antifibrotici potrebbero essere utilizzati come terapia per inibire la fibrosi epatica. Questi esosomi potrebbero essere somministrati per via sistemica o locale al fegato. La modulazione dell’autofagia negli HPC tramite farmaci o altre terapie potrebbe rappresentare una strategia per controllare il rilascio di esosomi terapeutici e quindi regolare la fibrosi epatica. Esistono induttori sia naturali che sintetici dell’autofagìa: fra i primi l’acido lipoico, un composto vitamino-simile che è antiossidante e regolarmente necessario alle funzioni delle cellule epatiche.
Anche la berberina ed altri alcaloidi isolati dall’echinacea, dal crespino e dal phellodendron, hanno questa capacità. Alimenti come la barbabietola contengono le betalaine, che a parte l’azione antiossidante possono indurre l’autofagìa come dimostrato in cellule tumorali in coltura. Infine, spezie come il prezzemolo, la salvia, la curcuma ed il cardamomo contengono terpeni aromatici con le stesse proprietà. Con ulteriori ricerche e sviluppi, queste scoperte potrebbero portare a innovazioni terapeutiche che rivoluzioneranno la gestione della fibrosi epatica e di altre malattie epatiche croniche.
- A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Zhou X, Lu Z. Cell Cycle, 2017; 16(9):769-774.
Batista PJ, Chang HY. Cell, 2013; 152(6):1298-1307.
Wang Z et al. Antioxid Redox Signal, 2013; 20(3):519-537.
Lee Y et al. Human Mol Genet. 2012; 21(R1):R125-R134.
Yin XM et al. Hepatology, 2008; 47(5):1773-1785.