Secondo i risultati dello studio clinico di fase III EMBER-3 presentato questa settimana al San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), il degradatore selettivo (SERD) sperimentale di nuova generazione imlunestrant, ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con carcinoma mammario avanzato pretrattato con terapia endocrina, ER-positivo, HER2-negativo, come monoterapia nei pazienti con mutazioni ER-alfa e associato con abemaciclib (Verzenio) in tutti i pazienti, indipendentemente dallo stato di mutazione ER-alfa. Gli inibitori di CDK4/6 sono stati un’aggiunta fondamentale alla terapia endocrina standard con inibitori dell’aromatasi e, se si verifica una progressione, la combinazione di un SERD con un inibitore di CDK4/6 può essere utile. Tuttavia, dati i limiti dei SERD esistenti come il fulvestrant, con mancanza di biodisponibilità orale e la necessità di un’iniezione intramuscolare mensile, insieme all’efficacia limitata nei pazienti che sviluppano mutazioni ER, sono necessari nuovi SERD.
A differenza di fulvestrant, imlunestrant può essere assunto per via orale e può penetrare la barriera ematoencefalica, offrendo la possibilità di colpire le metastasi cerebrali. Nello studio multicentrico, 874 pazienti con carcinoma mammario avanzato ER+, HER2- sono stati assegnati in modo casuale (1:1:1) a ricevere imlunestrant da solo, terapia endocrina standard (fulvestrant o exemestane) da sola o imlunestrant più abemaciclib. Rispetto alla terapia endocrina standard, imlunestrant ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con mutazioni ERa ma non nella popolazione complessiva. Nei pazienti che ospitavano mutazioni ERa, imlunestrant ha ridotto il rischio di progressione o morte del 38%. Inoltre, rispetto a imlunestrant da solo, imlunestrant e abemaciclib insieme sono stati associati a una riduzione del 43% del rischio di progressione o morte, con conseguente sopravvivenza libera da progressione mediana di 9,4 mesi e 5,5 mesi rispettivamente, per i gruppi di combinazione e monoterapia.
Il beneficio della combinazione di queste due terapie, entrambe assunte per via orale, è stato osservato in tutti i pazienti, compresi quelli con e senza mutazioni ER o mutazioni del pathway PI3K e compresi quelli precedentemente trattati con un inibitore CDK4/6. L’imlunestrant è stato ben tollerato, sia in monoterapia che in combinazione, ed ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole, con eventi avversi generalmente di basso grado e gestibili, e senza i segnali di sicurezza specifici del SERD orale di problemi oculari o cardiaci. Il profilo di sicurezza della combinazione era coerente con il noto profilo fulvestrant-abemaciclib con un tasso di interruzione relativamente basso del 6,3% che si confronta favorevolmente con i regimi di combinazione disponibili. Una limitazione dello studio è che, a differenza degli studi di fase III postMONARCH ed EMERALD, EMBER-3 non ha richiesto un trattamento precedente con un inibitore di CDK4/6.
Tuttavia, la maggior parte dei pazienti (65%) nel confronto della terapia di combinazione in EMBER-3 era pretrattata con un inibitore di CDK4/6 e l’effetto del trattamento di imlunestrant-abemaciclib in questi pazienti era coerente con la popolazione complessiva. Nel complesso, queste informazioni sono incoraggianti per i pazienti e dimostrano che imlunestrant, in monoterapia o combinato con abemaciclib, potrebbe fornire un’opzione di terapia mirata completamente orale dopo la progressione della terapia endocrina per i pazienti con carcinoma mammario avanzato ER-positivo, HER2-negativo.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Jhaveri KL, Neven P e tal. New Engl J Med. 2024 Dec 11.
Jhaveri KL et al. J Clin Oncol. 2024 Dec; 42(35):4173-86.
Yonemori K et al. Gynecol Oncol. 2024 Dec; 191:172-181.