Fattori di trascrizione e salute umana
I fattori di trascrizione sono proteine essenziali che regolano l’espressione genica influenzando la trascrizione del DNA in RNA messaggero (mRNA), che è il primo passaggio nella produzione proteica. Si legano a sequenze specifiche di DNA, chiamate promotori o potenziatori, per attivare o reprimere la trascrizione dei geni. Sono fondamentali per il controllo di un’ampia gamma di processi biologici, tra cui lo sviluppo cellulare, la risposta agli stimoli esterni e il mantenimento dell’omeostasi cellulare. Le alterazioni nella funzione dei fattori di trascrizione sono associate a numerose malattie. Una corretta regolazione dell’espressione genica è essenziale per lo sviluppo embrionale, la risposta immunitaria, il metabolismo e altre funzioni fisiologiche. I difetti nei fattori di trascrizione possono portare a:
Malattie genetiche: le mutazioni nei geni che codificano i fattori di trascrizione possono portare a malattie ereditarie. Ad esempio, le mutazioni nel gene FOXP2 sono associate a disabilità linguistiche e di apprendimento.
Disturbi metabolici: il fattore di trascrizione PPAR-γ è fondamentale per la regolazione del metabolismo dei lipidi e del glucosio. Difetti nella sua funzione possono contribuire all’obesità, al diabete di tipo 2 e alle malattie cardiovascolari.
Malattie infiammatorie: fattori come NF-κB regolano l’infiammazione. La sua eccessiva attivazione è associata a condizioni croniche come l’artrite reumatoide e altre malattie autoimmuni.
Ruolo dei fattori di trascrizione nell’espressione genica
I fattori di trascrizione agiscono in modi specifici per controllare l’espressione genica:
Attivazione: alcuni fattori di trascrizione promuovono l’espressione genica legandosi a regioni regolatrici del DNA, facilitando il reclutamento della RNA polimerasi e l’inizio della trascrizione.
Repressione: altri fattori possono reprimere l’espressione genica bloccando l’accesso della RNA polimerasi al DNA o reclutando altre proteine che inibiscono la trascrizione.
Regolazione spaziotemporale: questi fattori assicurano che i geni siano espressi al momento giusto e nei tessuti giusti durante lo sviluppo e la risposta a segnali specifici.
Fattori di trascrizione e sistema immunitario
I fattori di trascrizione svolgono un ruolo fondamentale nella regolazione del sistema immunitario, orchestrando l’attivazione, la differenziazione e la funzione delle cellule immunitarie. Agiscono come “interruttori” molecolari che attivano o reprimono l’espressione di geni specifici in risposta a segnali ambientali o interni. Il corretto funzionamento di questi fattori è essenziale per mantenere l’omeostasi immunitaria, mentre la loro deregolamentazione può contribuire allo sviluppo di malattie autoimmuni e disturbi infiammatori. Ruolo dei fattori di trascrizione nel sistema immunitario. I fattori di trascrizione sono coinvolti in tutte le fasi della risposta immunitaria, dalla maturazione delle cellule immunitarie alla regolazione dell’infiammazione.
Ecco i principali fattori e i loro ruoli specifici:
NF-κB: è uno dei fattori di trascrizione più studiati nel contesto dell’immunità innata e adattativa. Regola la trascrizione di geni pro-infiammatori, citochine, chemochine, molecole di adesione e molte altre proteine coinvolte nella risposta immunitaria. NF-κB viene rapidamente attivato in risposta ai patogeni tramite i recettori Toll-like (TLR) e altre vie di segnalazione, promuovendo la produzione di citochine come TNF-α, IL-1β e IL-6, che sono cruciali per l’infiammazione acuta e la difesa contro le infezioni. NF-κB è anche importante per la sopravvivenza, la proliferazione e la differenziazione dei linfociti T e B, essendo attivato da stimoli come il legame del TCR (recettore delle cellule T) o BCR (recettore delle cellule B). L’iperattivazione cronica di NF-κB è stata collegata a diverse malattie autoimmuni, come l’artrite reumatoide (RA), il lupus eritematoso sistemico (LES) e la malattia infiammatoria intestinale (IBD). In queste condizioni, l’attivazione incontrollata di NF-κB porta a infiammazione cronica e danni ai tessuti.
STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription): i membri della famiglia STAT sono fondamentali per la trasduzione dei segnali mediati dalle citochine e per la regolazione della differenziazione dei linfociti.
STAT1: regola la risposta ai segnali dell’interferone (IFN-γ) e controlla la risposta immunitaria antivirale e antimicrobica.
STAT3: è coinvolto nella differenziazione dei linfociti Th17, un sottoinsieme di cellule T CD4+ che svolge un ruolo importante nell’immunità contro i patogeni extracellulari e nella patogenesi delle malattie autoimmuni. L’attivazione eccessiva di STAT3 può portare a un aumento delle cellule Th17, che sono implicate nella patogenesi di malattie come la sclerosi multipla, l’artrite reumatoide, l’osteoporosi e anche la leucemia.
STAT6: coinvolto nella differenziazione delle cellule T in Th2, che sono fondamentali per le risposte immunitarie contro i parassiti. Tuttavia, l’attivazione eccessiva di STAT6 è associata a malattie allergiche come l’asma e alcune malattie autoimmuni.
FOXP3 e le cellule Treg: FOXP3 è un fattore di trascrizione chiave per lo sviluppo e la funzione delle cellule T regolatrici (Treg), che sono essenziali per mantenere la tolleranza immunitaria e prevenire le risposte autoimmuni. Le Treg sopprimono l’attivazione e la proliferazione delle cellule T effettrici, prevenendo risposte immunitarie inappropriate contro gli autoantigeni. Le mutazioni nel gene FOXP3 causano gravi disturbi autoimmuni, come la sindrome da immunodisregolazione, la poliendocrinopatia (MEN) e l’enteropatia legata al cromosoma X (IPEX), che è caratterizzata da elevata attività autoimmune e infiammazione sistemica.
GATA3 e linfociti Th2: GATA3 è il fattore di trascrizione principale che regola la differenziazione delle cellule T helper di tipo 2 (Th2), che sono coinvolte nelle risposte immunitarie mediate da citochine come IL-4, IL-5 e IL-13. Queste citochine sono essenziali per la produzione di anticorpi IgE, ma il loro eccesso è associato a malattie allergiche e autoimmuni, come l’asma e l’eczema atopico.
T-bet e linfociti Th1: il fattore di trascrizione T-box è il fattore di trascrizione principale che promuove la differenziazione delle cellule Th1, che sono cruciali per l’immunità contro i patogeni intracellulari, come virus e batteri. T-bet regola l’espressione di IFN-γ, una citochina pro-infiammatoria essenziale per l’attivazione dei macrofagi. Le disregolazioni di T-bet possono contribuire a malattie autoimmuni come il diabete di tipo 1, dove una risposta eccessiva delle cellule Th1 porta alla distruzione delle cellule beta pancreatiche.
RORγt e linfociti Th17: questo è il fattore di trascrizione chiave per la differenziazione delle cellule Th17, che producono citochine pro-infiammatorie come IL-17 e IL-22. Le cellule Th17 svolgono un ruolo importante nella difesa contro funghi e batteri extracellulari, ma sono anche implicate in numerose malattie autoimmuni. L’eccessiva attività delle cellule RORγt e Th17 è associata a malattie come la sclerosi multipla, la psoriasi e l’artrite psoriasica, dove l’infiammazione mediata da IL-17 provoca danni ai tessuti.
Fattori di trascrizione e cancro
I fattori di trascrizione svolgono un ruolo chiave nella carcinogenesi, poiché controllano i geni coinvolti nella crescita, nella differenziazione e nell’apoptosi (morte cellulare programmata). Quando sono disregolati, possono contribuire allo sviluppo e alla progressione del tumore in diversi modi:
Mutazioni nei fattori di trascrizione. Le mutazioni che aumentano l’attività dei fattori oncogeni (ad esempio, MYC, un potente attivatore della trascrizione) possono promuovere la proliferazione cellulare incontrollata. Mutazioni di p53, un noto soppressore tumorale inattivato in molti tumori, porta a una perdita di controllo sulla crescita cellulare.
Alterazioni epigenetiche. Le modifiche della cromatina che influenzano l’accesso dei fattori di trascrizione al DNA possono causare una disregolazione dell’espressione genica e promuovere la crescita del tumore. Se una regione del DNA ha troppi istoni modificati (acetilati, fosforilati, deiminati, ecc.) certe sequenze specifiche riconosciute dai fattori di trascrizione perdono affinità per questi e la sequenza regolare dell’espressione genica originaria può cambiare. Nel caso del differenziamento cellulare terminale (quando una cellula si specializza e non può replicare mai più), per esempio, una buona percentuale di istoni e proteine ad esse associate diventa deiminata: l’enzima PAD4 muta certi residui di arginina della sequenza in citrullina. Questo cambia le cariche elettriche totali della proteina e la sua capacità di essere modificata per attivare l’espressione genica: come risultato, quella regione del DNA non sarà più accessibile ai fattori di trascrizione.
Interazione con i segnali di crescita. I fattori di trascrizione come STAT3 e AP-1 sono attivati da percorsi di segnalazione che promuovono la crescita e la sopravvivenza delle cellule; le più note sono le protein-chinasi calcio-lipidi-dipendenti (PKC) e le protein-chinasi mitogeniche (ERK1, ERK2, ERK5). La loro iperattivazione è una caratteristica comune a molti tipi di tumori. AP-1 risente anche delle chinasi da stress JNK e p38; in questo caso la sua attivazione porta a percorsi di espressione genica correlata ad uno stimolo estrerno diverso o comunque stressogeno e di protezione.
Plasticità e metastasi. I fattori di trascrizione svolgono un ruolo chiave nella transizione epitelio-mesenchimale (EMT), un processo critico per l’acquisizione della capacità delle cellule tumorali di invadere e metastatizzare tornando a uno stadio di maturità invertita (de-differenziazione allo stadio embrionale). Twist, Snail e Slug sono esempi di fattori coinvolti nell’EMT.
Ruolo dei fattori di trascrizione nella cancerogenesi
Molti fattori di trascrizione sono componenti chiave delle vie di segnalazione che controllano la crescita e la sopravvivenza delle cellule. Quando queste vie di segnalazione sono iperattivate, i fattori di trascrizione possono diventare costitutivamente attivi, contribuendo al cancro. Un esempio è STAT3, che normalmente viene attivato in risposta a citochine come l’interleuchina-6 (IL-6). Una volta attivato, STAT3 si sposta nel nucleo e attiva geni che promuovono la proliferazione e la sopravvivenza cellulare. L’iperattivazione di STAT3 è comune in molti tumori solidi e ha dimostrato di promuovere la crescita tumorale, l’angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni) e l’invasività. Allo stesso modo, NF-κB è un fattore di trascrizione che regola l’infiammazione, la risposta immunitaria e la sopravvivenza cellulare. La sua attivazione cronica è stata associata a vari tumori, poiché contribuisce alla resistenza all’apoptosi e alla crescita tumorale. Tuttavia, gli scienziati concordano sul fatto che il regolatore principale per la carcinogenesi debba essere la proteina attivatrice 1 (AP-1), che è composta da membri delle proteine c-Fos e c-Jun. Regola geni come le cicline (Ciclina A1, Ciclina D1, Ciclina E e altri) necessari per la progressione del ciclo cellulare.
Epigenetica e accessibilità della cromatina
I fattori di trascrizione lavorano in sinergia con i modificatori epigenetici (ad esempio, istone deacetilasi o metiltransferasi) per controllare l’accessibilità del DNA e la sua trascrizione. Le modifiche epigenetiche, come l’acetilazione e la metilazione degli istoni, influenzano il modo in cui i fattori di trascrizione accedono ai geni bersaglio. La deregulation epigenetica può alterare l’attività dei fattori di trascrizione e promuovere il cancro. Ad esempio, l’ipermetilazione del promotore del gene p16, che codifica un inibitore della ciclina D, ne riduce l’espressione, promuovendo la progressione del ciclo cellulare e, di conseguenza, la proliferazione incontrollata. Molti tumori rispondono a segnali ambientali come ormoni, fattori di crescita o citochine, che attivano i fattori di trascrizione oncogenici. Ad esempio, nei tumori al seno che esprimono il recettore degli estrogeni (ER-alfa), questo fattore di trascrizione regola l’espressione dei geni associati alla crescita e alla divisione cellulare. Le terapie antitumorali come il tamoxifene mirano a bloccare l’attivazione di questo fattore, inibendo così la crescita del tumore.
Fattori di trascrizione e resistenza ai farmaci
Un’area emergente della ricerca è il coinvolgimento dei fattori di trascrizione nella resistenza ai farmaci. Le cellule tumorali spesso sviluppano resistenza alle terapie mirate attraverso la deregolamentazione dei fattori di trascrizione. Ad esempio, FOXO3a, un fattore di trascrizione pro-apoptotico, è spesso inattivato nelle cellule tumorali resistenti ai farmaci, consentendo loro di evitare la morte cellulare anche in presenza di chemioterapici. STAT3 è anche implicato nella resistenza alla chemioterapia, poiché promuove la sopravvivenza delle cellule tumorali in risposta allo stress indotto dai farmaci consentendo la sintesi di proteine che proteggono dall’apoptosi (come la famosa Bcl-2). Esistono diversi inibitori di STAT3 sia utilizzati in laboratorio che sotto studio in sperimentazioni cliniche per il trattamento del cancro. Uno di questi è il napabucasin, che è nella fase 3 della sperimentazione clinica per il cancro del colon-retto, mentre C188-9 e AZD9150 sono in fase di studio contro il cancro del pancreas.
Strategie terapeutiche mirate ai fattori di trascrizione
La manipolazione dei fattori di trascrizione per ripristinare la sensibilità ai farmaci è un campo promettente per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici. Gli approcci terapeutici mirati ai fattori di trascrizione sono difficili, poiché queste proteine tendono ad avere superfici piatte senza tasche facilmente accessibili per i farmaci tradizionali. Tuttavia, sono stati sviluppati alcuni approcci innovativi, poiché la maggior parte dei fattori di trascrizione noti non ha “tasche” molecolari definite e nette in cui introdurre un inibitore o un modulatore. Questo è il caso degli inibitori di MYC: sebbene sia difficile inibire direttamente MYC, sono in corso ricerche su molecole che interferiscono con le interazioni proteina-proteina coinvolte nella sua attivazione. Nel caso del soppressore tumorale p53, le strategie per riattivare p53 nei tumori in cui è mutato includono composti come RETRA, SCH529074, PRIMA-1 e APR-246 (eprenetapopt), che stabilizzano la proteina mutata ripristinandone la funzione di soppressore tumorale.
Sommario
I fattori di trascrizione sono attori centrali nella regolazione delle risposte immunitarie innate e adattative. Controllano la produzione di tutte le proteine di cui ogni organo ha bisogno per svolgere le sue funzioni. Alterazioni nella loro funzione possono portare allo sviluppo di malattie autoimmuni, in cui il sistema immunitario attacca i tessuti sani del corpo. Difetti nella loro funzione che si manifestano in età embrionale o fetale possono alterare la struttura cerebrale, con gravi conseguenze per la fisiologia e le funzioni cognitive e comportamentali. La comprensione dei meccanismi molecolari di questi fattori offre nuove opportunità per lo sviluppo di terapie mirate nelle malattie autoimmuni, nelle malattie neurologiche, nei tumori e in altre patologie umane.
- A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica clinica.
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