Il disturbo dello spettro autistico (ASD) è caratterizzato da deficit sociali, comportamenti ripetitivi, sfide intellettuali e ansia. Poiché l’ASD impone un pesante fardello non solo sui pazienti stessi, ma anche sulle loro famiglie e sulla società nel suo complesso, sono necessari nuovi metodi terapeutici per trattare i sintomi principali. Nonostante la sua prevalenza, non esistono trattamenti definitivi o misure preventive. Tra i numerosi fattori di rischio genetici per l’ASD, le mutazioni Dyrk1A spiccano come significative, portando a condizioni come la sindrome di Dyrk1A. Una scoperta rivoluzionaria ha evidenziato il litio come potenziale terapia per l’ASD. Questa ricerca, condotta da un team del Center for Synaptic Brain Dysfunctions all’interno dell’Institute for Basic Science (IBS), rivela che il litio può ripristinare la funzione cerebrale e alleviare i sintomi comportamentali nei modelli animali di ASD causati da mutazioni nel gene Dyrk1a.
I pazienti portatori della mutazione Dyrk1a loss-of-function hanno presentato ASD, microcefalia, problemi linguistici, disabilità sociale e ansia. Il modello di topo portatore della mutazione di troncamento Dyrk1a I48K (da una mutazione di un paziente umano), imita anche da vicino questi fenotipi. Uno dei meccanismi alla base dei sintomi ASD da mutazione Dyrk1a scoperti in questo studio sono i livelli di fosforilazione alterati del complesso proteico mTOR, che regola la sintesi proteica cellulare. Per trovare il substrato specifico di Dyrk1a, i ricercatori hanno dovuto generare topi privi dell’intera espressione di Dyrk1a (omozigoti), una condizione che è nota per essere letale a livello embrionale. Tuttavia, cambiando il background genetico del topo, è stato possibile generare animali vivi con questa mutazione. Anche così, meno del 5% dei cuccioli mutanti sopravvissuti.
Dopo aver superato questa parte più difficile, i ricercatori hanno scoperto che i livelli di fosforilazione di mTOR e di suoi vari elementi erano alterati dai livelli di espressione di Dyrk1a. Di conseguenza, hanno scelto il litio per affrontare questo deficit e come farmaco curativo provvisorio nei topi mutanti Dyrk1a. Il litio viene usato per trattare il disturbo bipolare ed alcuni casi di depressione. Esso agisce condizionando le correnti ioniche neuronali e come inibitore della proteina chinasi GSK-3; quest’ultima serve al trasporto cellulare, all’organizzazione del citoscheletro, la genesi degli assoni neuronali e per la morfogenesi embrionale del cervello, dato che è uno dei componenti regolatori della via cellulare Wnt/beta-catenina. E non è un caso che la GSK-3 interagisce direttamente con Dyrk1 (che è un’altra proteina chinasi) e ne viene fosforilata sul residuo treonina 356.
Quando il litio è stato somministrato ai topi mutanti durante il loro periodo giovanile, i risultati sono stati notevoli. Il litio ha normalizzato le dimensioni del cervello, ripristinato la struttura e la funzione dei neuroni eccitatori e migliorato i comportamenti correlati all’ansia e all’interazione sociale in modo significativo. Ancora più promettente, gli effetti di questo trattamento a breve termine sono durati fino all’età adulta, suggerendo che il litio potrebbe avere benefici a lungo termine consentendo il recupero strutturale e funzionale nel cervello. Attraverso l’analisi avanzata della spettrometria di massa, sono stati ampiamente esaminati le proteine e i loro livelli di fosforilazione recuperati dal litio nei topi con mutazione Dyrk1a. Il team ha scoperto che gli effetti terapeutici del litio sono in parte mediati dalla sua azione sulla Kalirina-7, una proteina essenziale per la struttura e la funzione sinaptica.
Prendendo di mira questa proteina, il litio ha contribuito a ripristinare l’equilibrio nelle reti di segnalazione del cervello. Questo lavoro si connette a quello di un team della Chianese Academy of Medical Sciences, che ha invece investigato su un’altra proteina chinasi chiamata MARK2, che regola la polarità neuronale e la formazione delle spine sinaptiche. Mutazioni a carico di MARK2 sono state associate alla comparsa clinica di alcune forme di ASD e nella loro indagine clinica, 31 individui hanno presentato nell’80% dei casi mutazioni che hanno fatto pedere la funzione biologica della proteina. Attraverso tecniche di biologia molecolare, gli scienziati hanno visto che il malfunzionamento di MARK2 ricapitola svariate anomalie cellulari e di sviluppo embrionale, sia a livello delle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) che di topi resi eterozigoti per il gene (Mark2 +/-).
La perdita di MARK2 ha provocato deficit precoci nello sviluppo neuronale e nelle funzioni dei topi, tra cui polarità anomala e disorganizzazione nelle rosette neurali, nonché proliferazione e differenziazione sbilanciate nei progenitori neurali (NPCs). A livello molecolare, al pari della disregolazione di DYRK1A con la GSK-3, anche la perdita di MARK2 ha causato un malfunzionamento della via cellulare Wnt/beta-catenina. Questi studi non solo aprono la strada a nuovi approcci terapeutici per l’ASD, ma sottolineano anche l’importanza critica della diagnosi e dell’intervento precoci. Offrono altresì un barlume di speranza alle famiglie e agli individui affetti da ASD, con l’incentivo che il carbonato di litio è un farmaco molto ben conosciuto da sotto tutti i punti di vista della farmacologia e della maneggevolezza.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Roh JD, Bae M et al. Mol Psychiatry. 2024 Dec 5. In press.
Gong M et al. Amer J Hum Genet. 2024; 111(11):2392-2410.
Ioannidis V et al. Mol Psychiatry. 2024 Mar; 29(3):704-717.