Introduzione
Lo stress attiva l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e il sistema nervoso simpatico (SNS), che successivamente induce il rilascio sistemico di adrenalina, noradrenalina e glucocorticoidi (GC) dalla ghiandola surrenale e dai neuroni postgangliari simpatici. La maggior parte delle cellule immunitarie esprime i recettori per adrenalina, noradrenalina e GC, tutti ormoni dello stress che possono aumentare la frequenza cardiaca e i livelli di pressione sanguigna. Studi precedenti hanno anche dimostrato che alterazioni in questi livelli ormonali possono influenzare le risposte immunitarie. GC e catecolamine inibiscono la risposta linfocitaria di tipo Th1 che causa l’apoptosi e, di conseguenza, altera la dinamica delle cellule immunitarie.
Questa risposta allo stress è stata attribuita all’aumento del rischio di cancro e malattie infettive negli individui che sperimentano stress psicologico. La dermatite atopica (ADE) è caratterizzata da elevati livelli sierici di IgE specifiche per allergeni, infiammazione cutanea con infiltrazione di eosinofili e aumentata espressione di citochine di tipo 2 nei tessuti infiammati. Quando i pazienti affetti da AD sperimentano stress psicologico, come l’ansia, i loro conteggi di eosinofili nel sangue periferico aumentano, insieme ai titoli sierici di IgE e ai rapporti Th1/Th2 ridotti. Un recente studio del Journal of Allergy and Clinical Immunology indaga i meccanismi cellulari e molecolari attraverso i quali lo stress esacerba l’infiammazione allergica cutanea da immunoglobuline E (IgE-CAI).
Informazioni sullo studio
Questa ricerca ha indagato i meccanismi molecolari attraverso i quali lo stress psicologico aumenta l’infiammazione allergica cutanea in IgE-CAI. In precedenza, un modello murino di stress da contenimento è stato utilizzato per valutare comportamenti simili ad ansia e depressione indotti da stress psicologico, che portano a livelli sierici aumentati di GC e noradrenalina. Per scopi sperimentali, i topi sottoposti a stress da contenimento (RES) sono stati sottoposti a contenimento continuo per due ore al giorno per sette giorni, seguiti dall’attivazione di IgE-CAI l’ultimo giorno di contenimento. L’IgE-CAI è stata indotta in ciascun topo utilizzando anti-2,4,6-trinitrofenolo (TNP)-IgE, seguiti da una stimolazione antigenica. Per evitare lo sviluppo differenziale della flora intestinale, sia i topi RES che quelli di controllo non trattenuti (NOT) sono stati ospitati nella stessa gabbia; tuttavia, si è verificata un’attivazione immunitaria differenziale. Durante i periodi di contenimento, i topi appartenenti ai gruppi RES e NOT sono stati separati per evitare che i topi di controllo diventassero psicologicamente stressati osservando i topi RES.
Risultati dello studio
Il gonfiore dell’orecchio, che indica lo sviluppo di IgE-CAI, era inferiore nei topi RES rispetto ai topi NOT. Un aumento significativo dei livelli sierici di corticosterone è stato osservato nei topi RES subito dopo la contenzione fino al ritorno alla normalità tre giorni dopo l’ultima esposizione alla contenzione. La somministrazione esogena di corticosterone ha ridotto lo sviluppo di IgE-CAI. Per evitare l’effetto dei glucocorticoidi, l’IgE-CAI è stata indotta fino a quattro giorni dopo l’ultima esposizione alla contenzione. Gli esperimenti istologici hanno rivelato un aumento dell’infiltrazione cellulare nelle lesioni cutanee IgE-CAI nei topi RES rispetto ai topi NOT. L’analisi di ordinamento cellulare attivato dalla fluorescenza ha anche indicato un aumento del numero di eosinofili nei topi RES da due a quattro volte rispetto ai topi NOT.
Tuttavia, i livelli di neutrofili, basofili e monociti/macrofagi PD-L2+ non differivano tra i gruppi. Questa scoperta implica che lo stress da contenimento porta all’esacerbazione delle IgE-CAI con un maggiore accumulo di eosinofili. La denervazione simpatica sistemica è stata eseguita utilizzando il trattamento con 6-idrossidopamina (6-OHDA) con o senza successivo stress da contenimento. È stato scoperto che l’esposizione allo stress aumenta le IgE-CAI nei topi a cui erano stati asportati i surreni, ma non nei topi con denervazione simpatica. La noradrenalina derivata dai nervi simpatici non ha contribuito in modo significativo all’esacerbazione delle IgE-CAI. Il recettore β2-adrenergico (Adrb2), che è un recettore della noradrenalina, è espresso in varie cellule, comprese le cellule immunitarie.
Nei topi knockout per Adrb2, l’aumento di IgE-CAI indotto dallo stress non era presente. I risultati sperimentali hanno indicato che la noradrenalina derivata dai nervi simpatici e non dalle ghiandole surrenali è associata all’esacerbazione di IgE-CAI indotta dallo stress attraverso il pathway Adrb2. Lo stress psicologico aumenta l’attività del nervo simpatico della regione del rafe midollare rostrale e la secrezione di noradrenalina, entrambe in grado di esacerbare la IgE-CAI. Lo stress porta anche al rilascio di noradrenalina da parte del SNS che agisce su Adrb2 su monociti e macrofagi PD-L2+. La riduzione dell’espressione genica correlata all’efferocitosi provoca l’accumulo di cellule morte nei tessuti cutanei infiammati.
Le cellule morte accumulate possono rilasciare livelli più elevati di molecole associate al danno (DAMP) che causano l’induzione della chemochina CCL24 dipendente dalla caspasi-1 attraverso il recettore di tolleranza TLR4, aumentando così l’infiltrazione degli eosinofili e aggravando l’IgE-CAI. L’analisi del sequenziamento dell’RNA ha rivelato una ridotta espressione di geni correlati all’efferocitosi, tra cui Gas6, AXL e MerTK. La sovraregolazione dell’espressione di CCL24 nelle lesioni cutanee IgE-CAI è stata contrastata da un inibitore della caspasi-1. I topi RES hanno mostrato una ridotta espressione di molecole correlate all’efferocitosi nei macrofagi PD-L2+, il che implica che l’attenuazione della soppressione infiammatoria aggrava l’IgE-CAI.
Conclusioni
In conclusione, lo studio dimostra che lo stress psicologico associato all’esacerbazione di IgE-CAI orogina dal sistema ortosimpatico e dipendente dal recettore β2. Lo stress inibisce le funzioni antinfiammatorie dei macrofagi PD-L2-positivi attraverso Adrb2, che alla fine aumenta l’infiammazione. Queste osservazioni suggeriscono che la maggiore capacità di efferocitosi dei macrofagi potrebbe essere mirata allo sviluppo di nuovi farmaci terapeutici per le malattie infiammatorie aggravate dallo stress. Per esempio, l’asma è una malattia tipica esacerbata dallo stress psicologico e, insieme all’infiammazione cutanea, la ridotta capacità di efferocitosi dei macrofagi può essere una delle ragioni del suo aggravamento sotto stress. Pertanto, questo studio rivela che il potenziamento della capacità di efferocitosi dei macrofagi può portare allo sviluppo di nuovi farmaci terapeutici per le malattie infiammatorie aggravate dallo stress.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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