L’uso dei farmaci GLP-1 (es. Wigovy oppure Ozempic) è ormai spopolato come rimedio veloce per la gestione del diabete ma anche per dimagrire dalla grande obesità: un quarto degli utenti cita la perdita di peso come obiettivo principale del suo uso. Ma la perdita di peso non fa distinzioni tra grasso e muscoli. I pazienti che usano farmaci GLP-1 possono sperimentare una rapida e sostanziale perdita di massa muscolare, che rappresenta fino al 40% della loro perdita di peso totale. Quindi, come è possibile preservare la massa muscolare critica? Un nuovo studio del Salk Institute ha rivelato che una proteina chiamata BCL6 è fondamentale per mantenere una massa muscolare sana. Gli esperimenti hanno mostrato che i topi con livelli più bassi di BCL6 avevano una massa muscolare e una forza significativamente ridotte, ma l’aumento di BCL6 ha invertito con successo quelle perdite.
Stare troppo a lungo senza mangiare mette il corpo in uno stato di digiuno. Quando ciò accade, lo stomaco vuoto invia un ormone chiamato grelina al cervello per dichiarare la fame. Il cervello risponde rilasciando l’ormone della crescita in circolo, dove regola la crescita e il metabolismo in cellule, tessuti e organi. I suoi reali effetti sono mediati dall’induzione di un’altra proteina chiamata fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1), che quindi svolge l’importante lavoro di controllo della crescita muscolare. Nel tempo tra l’arrivo dell’ormone della crescita e la sintesi di IGF1, c’è una complessa rete di proteine che determina la quantità di IGF1 prodotta. Una di queste proteine è SOCS2, che rallenta la produzione di IGF1. Senza SOCS2, la produzione di IFG1 sfugge al controllo e causa gigantismo. D’altra parte, troppa SOCS2 significa non abbastanza IFG1, con conseguenti perdite di dimensioni e forza corporea.
Tuttavia, SOCS2 è solo un attore nel percorso tra l’ormone della crescita e IGF1. Per proteggere le persone dalla rapida perdita di massa muscolare, gli scienziati del Salk avevano bisogno di ottenere un quadro più chiaro dei meccanismi alla base del mantenimento muscolare. Alla ricerca di altri potenziali attori, i ricercatori hanno setacciato un database nazionale di campioni di tessuti umani e hanno notato un’abbondanza di BCL6 nelle cellule muscolari, un indizio che potrebbe svolgere un ruolo importante in questo processo. Per determinare se BCL6 fosse coinvolta nel mantenimento muscolare, il team ha confrontato topi con e senza proteine BCL6 funzionali. I topi privi di BCL6 avevano il 40% in meno di massa muscolare rispetto alle loro controparti sane e il muscolo che avevano era compromesso sia nella struttura che nella funzione.
Tuttavia, quando i ricercatori hanno aumentato l’espressione di BCL6 nei muscoli degli animali, questo ha invertito con successo le perdite di massa muscolare e forza. E quando hanno confrontato topi normali e quelli che avevano digiunato durante la notte, hanno scoperto che i topi a digiuno avevano meno BCL6 nei loro muscoli. Chiaramente, BCL6 stava controllando il mantenimento muscolare, ma come? Attraverso una serie di esperimenti successivi, i passaggi lungo il percorso sono diventati chiari. Il digiuno promuove la secrezione dell’ormone della crescita, che riduce i livelli di BCL6 nelle cellule muscolari. BCL6 è un regolatore di SOCS2, quindi meno BCL6 porta a meno SOCS2. A livelli normali, questo consente a BCL6 di controllare la quantità di SOCS2 espressa e quindi la quantità di IGF1 prodotta.
Negli animali senza BCL6, la mancanza di controllo su SOCS2 ha rallentato la produzione di IGF1 a tal punto che i muscoli sono diventati più deboli e più piccoli. I risultati suggeriscono che l’associazione di farmaci GLP-1 con un farmaco che potenzia BCL6 può aiutare a contrastare la perdita muscolare indesiderata. Terapie simili potrebbero anche essere utilizzate per trattare altre popolazioni soggette a perdita muscolare, come gli anziani e i pazienti con malattie sistemiche come sepsi o cancro. Per i pazienti che usano i farmaci GLP-1 che sperano di perdere peso mantenendo la massa muscolare, è possibile che un giorno un iniettabile che potenzia BCL6 possa arrivare sul mercato. Nel frattempo, i ricercatori hanno in programma di indagare quali effetti abbia il digiuno a lungo termine su BCL6 e sul mantenimento muscolare.
I ricercatori notano anche che gli ormoni tendono a funzionare in cicli e che BCL6 aumenta e diminuisce naturalmente con un forte ritmo circadiano. Questi comprendono anche gli androgeni, che nell’uomo sono i principali regolatori dell’ipertrofia e della crescita muscolare. Un lavoro pubblicato l’anno scorso ha evidenziato che il profilo dei ribosomi rivela una ridotta efficienza di traduzione complessiva nei muscoli ablati da BCL6. Meccanicisticamente, le analisi trascrittomiche e traduzionali identificano la repressione diretta da parte di BCL6 della proteina legante il fattore di inizio della traduzione proteica (EIF4e-BP1) e l’attivazione del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1) e del recettore degli androgeni (AR-alfa). Una migliore comprensione di questo schema potrebbe aiutare a chiarire ulteriormente la relazione di BCL6 con l’ormone della crescita e la crescita muscolare.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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