La sindrome dell’intestino irritabile (IBS) colpisce oltre il 10% della popolazione mondiale, causando notevole disagio, riduzione della qualità della vita e un onere economico che supera i miliardi all’anno. È caratterizzata da alterate abitudini intestinali, dolore addominale e disregolazione dell’asse intestino-cervello. Gli attuali trattamenti si concentrano principalmente sulla gestione dei sintomi piuttosto che affrontare i meccanismi neurobiologici sottostanti. Mentre lo stress è un fattore scatenante ben noto per la sindrome dell’intestino irritabile, il ruolo del sistema nervoso centrale nella modulazione della funzione intestinale rimane poco esplorato. Gli agonisti del recettore delta degli oppioidi hanno dimostrato potenziale nel trattamento dei disturbi correlati allo stress, con recenti ricerche che evidenziano il loro ruolo nella regolazione dell’asse intestino-cervello e nella stabilizzazione dell’umore.
Tuttavia, i loro effetti specifici sui sintomi simili alla sindrome dell’intestino irritabile rimangono in gran parte inesplorati. L’esplorazione di nuovi interventi neuromodulatori potrebbe portare a strategie terapeutiche più efficaci. Sono necessarie ulteriori ricerche per confermare il ruolo meccanicistico degli agonisti del recettore delta degli oppioidi nella modulazione dell’asse intestino-cervello. In uno studio pubblicato da poco, un gruppo di ricercatori ha valutato gli effetti degli agonisti del recettore delta degli oppioidi sui sintomi simili all’IBS in un modello murino di stress da sconfitta sociale vicaria cronica (cVSDS). La somministrazione sistemica del farmaco KNT-127 ha ridotto significativamente l’ipermotilità intestinale nei topi cVSDS, rispetto ai controlli. La misura della motilità gastrointestinale, era elevata nei topi stressati ma si è normalizzato dopo la somministrazione di KNT-127.
Questo effetto era assente nei topi naive, indicando l’azione selettiva del composto sulla disfunzione intestinale indotta dallo stress. Nel test di iperalgesia indotta dalla capsaicina, i topi stressati hanno mostrato comportamenti correlati al dolore aumentati. La somministrazione di KNT-127 ha ridotto questi comportamenti, suggerendo un potenziale effetto analgesico. Ulteriori analisi hanno mostrato che la somministrazione intra-cerebroventricolare di KNT-127 ha replicato gli effetti sistemici, suggerendo il coinvolgimento diretto del sistema nervoso centrale. Al contrario, la somministrazione di naltrindolo (antagonista delta) ha invertito gli effetti benefici di KNT-127, confermando che l’attivazione del recettore delta degli oppioidi ha mediato il sollievo dei sintomi. Ciò ha fornito una forte evidenza che gli effetti terapeutici di KNT-127 erano guidati centralmente piuttosto che dovuti all’azione periferica diretta.
Tramite una microdialisi cerebrale in vivo nella corteccia insulare, una regione chiave associata al dolore viscerale e alla regolazione dello stress, i ricercatori hanno mostrato che i topi stressati avevano livelli di glutammato significativamente elevati rispetto ai controlli, indicando una neurotrasmissione eccitatoria aumentata. La somministrazione di KNT-127 ha normalizzato efficacemente questi livelli di glutammato, rafforzando la sua azione neuromodulatoria. Ciò evidenzia una componente centrale cruciale nell’asse intestino-cervello, differenziando questo approccio dai tradizionali trattamenti per l’IBS che hanno come target principalmente i meccanismi periferici. I dati dello studio suggeriscono che l’attivazione del recettore delta degli oppioidi modula sia i componenti periferici che quelli centrali dei sintomi simili all’IBS. È curioso che le ultime pubblicazioni puntano anche su un effetto antidepressivo di questa molecola.
Questo farebbe pensare: ma allora, l’IBS potrebbe essere una forma di depressione “periferica” che non si è riusciti ancora ad inquadrare come tale? Non si dimentichi che la prevalenza globale di depressione ed IBS è quasi sovrapponibile. A differenza dei trattamenti convenzionali per l’IBS, che si concentrano principalmente sui percorsi periferici, KNT-127 mostra un duplice meccanismo influenzando la funzione intestinale e i circuiti cerebrali correlati allo stress. Questa azione più ampia lo posiziona come un candidato terapeutico potenzialmente trasformativo per il trattamento dell’IBS, affrontando sia gli aspetti neurologici che gastrointestinali del disturbo.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Yoshioka T, Kimiki S et al. Brit J Pharmacol. 2025; in press.
Yoshioka T, Yamada D et al. Mol Psychiatry. 2024 Dec 6.
Yoshioka T et al. Neuropharmacology. 2023; 232:109511.
