L’endometriosi, una condizione ginecologica diffusa, è caratterizzata dalla crescita di tessuti simili all’endometrio al di fuori dell’utero, che causano dolore intenso e infertilità nelle donne colpite. La patogenesi dell’endometriosi rimane elusiva e i trattamenti efficaci sono limitati, evidenziando la necessità di una comprensione più approfondita dei suoi meccanismi molecolari. È stato scoperto un ruolo fondamentale della chinasi 5 attivata da p21 (PAK5) nella progressione dell’endometriosi, rivelando che la fosforilazione mediata da PAK5 dell’enzima piruvato chinasi M2 (PKM2) è fondamentale per la glicolisi anaerobica nelle cellule endometriosiche. Questa scoperta fornisce nuove intuizioni sulla fisiopatologia della malattia e suggerisce potenziali bersagli terapeutici. Lo studio ha approfondito il ruolo di PAK5 nell’endometriosi, indagando il suo impatto su alcune funzioni cellulari come proliferazione, migrazione e invasione.
È stato scoperto che PAK5 migliora queste capacità nelle cellule epiteliali endometriali, suggerendo il suo ruolo nella progressione della malattia. La ricerca ha ulteriormente esplorato l’interazione tra PAK5 e PKM2, un enzima fondamentale per l’attività glicolitica. I livelli elevati di PKM2 nelle cellule tumorali sono ben documentati, ma la sua modifica post-traduzionale nell’endometriosi è stata meno esaminata. Questo studio colma la lacuna dimostrando che PAK5 promuove la stabilità proteica di PKM2 attraverso la fosforilazione nel sito Ser519, indicando un potenziale meccanismo per l’azione di PAK5 nell’endometriosi. Gli esperimenti condotti includevano manipolazioni di colture cellulari, raccolta di tessuti e analisi immunoistochimiche per valutare l’espressione e l’attività di PAK5 e PKM2. I risultati hanno mostrato che la sovraespressione di PAK5 ha aumentato i livelli e l’attività PKM2, portando a una maggiore glicolisi e crescita delle cellule malate.
Al contrario, l’abbattimento di PAK5 ha ridotto i livelli di PKM2 e le capacità cellulari, implicando PAK5 come regolatore positivo dell’endometriosi. Lo studio ha anche utilizzato un inibitore delle chinasi PAK chiamato GNE 2861, per inibire la proliferazione e la migrazione delle cellule endometriosiche, supportando ulteriormente l’importanza dell’asse PAK5-PKM2 nell’endometriosi. I risultati di questa ricerca sottolineano l’importanza di PAK5, evidenziandone il potenziale come bersaglio terapeutico nell’endometriosi. Prendendo di mira PAK5, potrebbe essere possibile modulare l’attività di PKM2 e successivamente influenzare la glicolisi anaerobica, un processo critico nell’endometriosi. Lo stesso gruppo di ricerca, nel 2022 aveva dimostrato che l’enzima PFKFB4 (6-fosfofrutto-2-chinasi/fruttosio-2,6-bifosfatasi 4, un regolatore centrale della glicolisi) è sovraespresso nell’endometriosi. Il team ha scoperto che PFKFB4 era sovraregolato ed era strettamente correlato alla progressione della malattia.
Ha poi identificato la proteina chinasi PIM2 come una nuova proteina partner di PFKFB4 che fosforila il sito Thr140 di PFKFB4. PIM2 potrebbe anche migliorare l’espressione proteica di PFKFB4 attraverso il percorso ubiquitina-proteasoma. Inoltre, l’espressione di PIM2 era effettivamente corrispondente prevalente a PFKFB4 nell’endometriosi in vivo. I contributi di questi dati al campo sono significativi, poiché non solo promuovono la comprensione della fisiopatologia dell’endometriosi, ma aprono anche la strada allo sviluppo di terapie mirate che potrebbero migliorare il panorama del trattamento per le donne che soffrono di questa condizione debilitante.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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