Il glioblastoma, la forma più maligna di cancro al cervello, è notoriamente difficile da curare, in gran parte a causa della capacità della cellula cancerosa di dividersi in modo incontrollato e della barriera emato-encefalica protettiva che limita l’efficacia delle terapie. Gli attuali trattamenti standard, chirurgia seguita da chemioterapia e radioterapia, sono rimasti invariati per due decenni. Un problema chiave è la capacità delle cellule staminali del glioma di rigenerare i tumori dopo il trattamento e resistere alle terapie convenzionali, rendendole una delle principali cause di fallimento del trattamento. Recenti scoperte suggeriscono che le radiazioni non solo uccidono alcune cellule del glioblastoma, ma rendono anche temporaneamente le cellule staminali del glioma più flessibili o adattabili, offrendo l’opportunità di alterare la loro identità. Gli scienziati dell’UCLA hanno identificato una potenziale nuova strategia per il trattamento del glioblastoma riprogrammando le cellule cancerose aggressive in quelle innocue.
I risultati, pubblicati sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, dimostrano che la combinazione di radioterapia con un composto di origine vegetale chiamato forskolina può forzare le cellule del glioblastoma in uno stato dormiente, rendendole incapaci di dividersi o diffondersi. Quando testato sui topi, l’aggiunta di forskolina alle radiazioni ha prolungato la sopravvivenza, offrendo una potenziale nuova strada per combattere il glioblastoma, che ha opzioni di trattamento limitate e un tempo di sopravvivenza mediano di soli 15-18 mesi dopo la diagnosi. A differenza delle terapie tradizionali che costringono le cellule tumorali a maturare, si utilizzano le radiazioni per creare uno stato temporaneo e flessibile, rendendo le cellule del glioma più facili da guidare in tipi specializzati e meno dannosi. Aggiungendo forskolina al momento giusto, si spingono queste cellule a diventare simili a neuroni o microglia, riducendo il loro potenziale di ricrescere in tumori.
Per verificare se la forskolina potesse riprogrammare queste cellule, il team di scienziati ha esaminato gli effetti del trattamento combinato sul comportamento cellulare, tra cui l’espressione di marcatori neuronali, la distribuzione del ciclo cellulare e la proliferazione. Da in vitro, l’approccio è stato poi testato su modelli di topi per valutare la sua capacità di migliorare la sopravvivenza. I ricercatori hanno scoperto che la forskolina era in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, riducendo significativamente le cellule staminali del glioma e rallentando la proliferazione del tumore. Questo approccio ha anche rallentato significativamente la crescita del tumore nei topi e, in alcuni casi, ne ha portato al controllo a lungo termine. Nel modello altamente aggressivo, la terapia combinata ha esteso la sopravvivenza mediana da 34 a 48 giorni. Analogamente, nel modello di topo con glioma meno aggressivo, la sopravvivenza mediana è aumentata a 129 giorni con il trattamento combinato, rispetto ai 43 giorni nei topi trattati con la sola radioterapia.
È importante notare che il team ha notato che le dosi di radiazioni subletali utilizzate hanno effetti minimi da sole. I ricercatori sono rimasti anche sorpresi nello scoprire che le cellule del glioma possono trasformarsi in cellule simili alla microglia, un tipo di cellula immunitaria nel cervello. Normalmente, questi due tipi di cellule provengono da origini completamente diverse durante lo sviluppo. La microglia proviene dal mesoderma, uno strato che forma cose come il sangue e le cellule immunitarie, mentre si pensa che le cellule del glioma provengano dall’ectoderma, uno strato che forma le cellule cerebrali e nervose. Tuttavia, nell’ambiente unico di un tumore, queste cellule cancerose possono adattarsi e “cambiare identità” tra diversi tipi di cellule. Questo effetto potrebbe essere un effetto diretto della forskolina. Questa sostanza naturale, infatti, è un attivatore diretto dell’enzima adenilatociclasi di membrana.
Questo enzima, di cui esistono svariate isoforme, può essere attivato dalla forskolina che aumenta la produzione del secondo messaggero AMP ciclico (cAMP), un attivatore della proteina chinasi cAMP-dipendente (PKA). Un innalzamento dell’AMP intracellulare nelle cellule tumorali induce un arresto della proliferazione per induzione di un’espressione genica che contrasta l’espressione di regolatori come ciclina B1, ciclina D2, Cdk2 ed altri correlati. La PKA, inoltre, è un antagonista della cascata delle chinasi mitogeniche (ERKs) che servono all’induzione della replicazione cellulare indotta dai fattori di crescita. È noto da molto tempo che la forskolina e il cAMP inducono la differenziazione del glioma in vitro; ed il loro uso in laboratorio per indurre la differenziazione neuronale terminale del glioma in vivo è stato precedentemente riportato.
La ricerca futura dovrebbe mirare a esplorare la durata a lungo termine della risposta tumorale e considerare se strategie alternative di dosaggio delle radiazioni con o senza la forskolina, come regimi intermittenti o ottimizzati, potrebbero offrire benefici comparabili o superiori riducendo al minimo i potenziali rischi. Ciò potrebbe aiutare a identificare un equilibrio efficace tra efficacia del trattamento e sicurezza, assicurando che i benefici del trattamento con forskolina possano essere mantenuti senza effetti avversi a lungo termine.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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