I ricercatori dell’Università del Michigan, del Dana Farber Cancer Institute e della Medical University of Vienna hanno creato un team collaborativo per scoprire una potenziale nuova strada per affrontare il glioma di alto grado. Il loro studio, pubblicato su Cancer Cell, mostra che le cellule tumorali del glioma di alto grado che ospitano alterazioni del DNA nel gene PDGFRA hanno risposto al farmaco avapritinib, che è già approvato dalla Food and Drug Administration americana per il trattamento dei tumori stromali gastrointestinali con una mutazione dell’esone 18 del PDGFRA e della mastocitosi sistemica avanzata. A parte la chirurgia e la radioterapia, non ci sono farmaci efficaci per trattare i gliomi di alto grado, soprattutto in caso di recidiva.
Il team è stato in grado di curare alcuni pazienti con glioma di alto grado attraverso un programma di accesso ampliato istituito da Blueprint, mentre non era ancora disponibile una sperimentazione clinica. I precedenti tentativi di colpire PDGFRA nei gliomi con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) come dasatinib non hanno avuto successo dal punto di vista clinico, probabilmente a causa della scarsa tollerabilità e della mancanza di penetrazione del farmaco nel cervello. Avapritinib, un TKI di nuova generazione, è un inibitore altamente selettivo di piccole molecole della segnalazione PDGFRA/KIT. Sebbene avapritinib sia stato sviluppato per colpire la mutazione D842V di PDGFRA, i dati in vitro mostrano che i modelli HGG con guadagno/amplificazione di PDGFRA rispondono altrettanto bene.
Avapritinib è stato somministrato per via orale una volta al giorno per una durata mediana di 4 mesi (1-10 mesi). Per valutare la risposta radiografica, la prima risonanza magnetica dopo l’inizio del trattamento è stata eseguita a un tempo mediano di 69 giorni dopo l’inizio di avapritinib in tutti e sette i pazienti valutabili. Il dosaggio di avapritinib variava da 100 a 300 mg di dosi totali. Gli eventi avversi più comuni includevano il cambiamento del colore dei capelli (n = 4) e la trombocitopenia (n = 3). La riduzione della dose si è verificata in quattro pazienti e l’interruzione della dose si è verificata in tre pazienti a causa di eventi avversi attribuiti ad avapritinib. Questi erano trombocitopenia, enzimi della funzionalità epatica elevati ed emorragia intratumorale asintomatica.
Dopo l’interruzione del trattamento, la conta dei trombociti e i livelli degli enzimi della funzionalità epatica si sono normalizzati durante la pausa del trattamento e avapritinib è stato ripreso a una dose ridotta (200-225 mg) in tutti i pazienti. È stata osservata neutropenia di grado 3 in un paziente, per il quale il trattamento con avapritinib è stato continuato a una dose ridotta senza interruzione del trattamento (200 mg). Nel complesso, i pazienti hanno tollerato bene il farmaco e in tre degli otto pazienti, gli scienziati sono stati in grado di vedere i loro tumori rimpicciolirsi. Questi dati iniziali e preclinici hanno contribuito a gettare le basi per includere il glioma pediatrico di alto grado in uno studio di fase I sui tumori solidi pediatrici, che ha recentemente completato l’arruolamento e per il quale è in corso l’analisi.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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