Le cellule staminali sono cellule immature che hanno un ruolo rigenerativo di base in praticamente tutti i tessuti. Normalmente esistono in uno stato quiescente, in lenta divisione, ma dopo una lesione possono sostituire il tessuto passando a uno stato attivato in cui si moltiplicano rapidamente e si trasformano in cellule mature e funzionali. Secondo un nuovo studio preclinico condotto dagli scienziati della Weill Cornell Medicine, un singolo interruttore molecolare è essenziale affinché le cellule staminali del sangue entrino in uno stato attivato e rigenerativo in cui producono nuove cellule del sangue. La scoperta potrebbe portare a trapianti di midollo osseo e terapie geniche più efficaci. I ricercatori hanno scoperto che un fattore di trascrizione del DNA chiamato FLI-1 ha un ruolo fondamentale in questo processo rigenerativo per le cellule staminali del sangue, che risiedono principalmente nel midollo osseo finché non vengono stimolate o “mobilitate” per entrare nel flusso sanguigno.
Hanno dimostrato che la produzione transitoria di FLI-1 nelle cellule staminali del midollo osseo mobilizzate adulte quiescenti le attiva in modo che espandano rapidamente i loro numeri e abbiano maggiori possibilità di essere trapiantate con successo in un nuovo ospite. I trapianti di midollo consentono il ripristino delle popolazioni di cellule del sangue e di cellule immunitarie nei riceventi e sono elementi importanti nel trattamento di alcuni tumori. A volte i medici ripristinano anche le cellule del sangue nei pazienti oncologici utilizzando cellule staminali del sangue sane purificate dai pazienti stessi. Allo stesso modo, le terapie geniche, come per la beta-talassemia, richiedono la raccolta di cellule staminali dal sangue dei pazienti, l’inserimento di un gene terapeutico e la loro espansione in laboratorio prima della reinfusione. Tutte queste applicazioni sarebbero migliorate se i medici avessero un metodo sicuro e affidabile per commutare le cellule staminali del sangue quiescenti in uno stato più rigenerativo.
Lo studio ha coinvolto un’ampia analisi computazionale per decifrare il ruolo di FLI-1 nell’attivazione delle cellule staminali e la sua integrazione con percorsi di segnalazione noti che guidano l’auto-rinnovamento e la sopravvivenza delle cellule staminali. Ha anche chiarito la relazione tra le cellule staminali del sangue e il loro ambiente midollare, in particolare la nicchia vascolare. Nello studio, i ricercatori hanno utilizzato la profilazione di singole cellule e altre tecniche per analizzare le differenze nell’attività genica tra cellule staminali del sangue quiescenti e attivate. Alla fine si sono concentrati su FLI-1, una proteina fattore di trascrizione che può controllare l’attività di migliaia di geni. La sua assenza, hanno dimostrato, mantiene quiescenti le cellule staminali del sangue e blocca in gran parte le interazioni di queste cellule con le cellule del midollo circostanti, in particolare le cellule endoteliali specializzate che compongono i vasi sanguigni.
L’attività di FLI-1, al contrario, ripristina le connessioni delle cellule staminali e la co-adattabilità con la loro nicchia delle cellule endoteliali microambientali, nota anche come nicchia vascolare. FLI-1 le spinge in uno stato attivato e rigenerativo, migliorando notevolmente la loro capacità di espandersi e ripristinare l’apporto di cellule del sangue in un nuovo ospite. Le mutazioni di FLI-1 sono note cause di alcune leucemie; tuttavia, gli scienziati hanno sviluppato un metodo per stimolare le cellule staminali del sangue con FLI-1 solo per pochi giorni alla volta. Il team ha anche affrontato un enigma di vecchia data nel campo delle cellule staminali del sangue, dimostrando che il maggiore potenziale rigenerativo delle cellule staminali del sangue derivate dal cordone ombelicale umano, rispetto alle cellule staminali adulte isolate dal sangue, è associato a differenze nei livelli di attività FLI-1 di queste cellule, influenzando la loro potenza di interagire con una nicchia vascolare rigenerativa.
FLI-1 è stato definito da Schutt et al. (2022) come un fattore di trascrizione “farmaceutico” nel contesto della risposta delle cellule T nella malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD). Chemioterapici come irinotecan ed etoposide sono stati trovati inibitori della sua funzione. In questo contesto, tuttavia, una molecola attivante sarebbe invece auspicabile per migliorare la sua funzione per consentire l’espansione delle cellule staminali. I ricercatori hanno in programma di proseguire con un ulteriore sviluppo preclinico e l’ampliamento del loro metodo basato su mRNA modificato per introdurre temporaneamente FLI-1 nelle cellule staminali del sangue, con l’obiettivo finale di testarlo su pazienti umani. Il loro approccio potrebbe gettare le basi per il trattamento di un’ampia gamma di patologie del sangue mediante una produzione di sangue stabile e sicura a lungo termine.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Itkin T et al. Nat Immunol. 2025; 26(3):378-390.
Wu Q, Zhang J et al. Nature 2024; 627:839–846.
Schutt SD et al. J Clin Invest. 2022; 132(21):e143950.
